 |
Тетрациклины. Макролиды и линкозамиды
|
|
|
|
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
Тетрациклины относятся к антибиотикам с наиболее широким спектром антимикробного действия. Первый антибиотик этой группы — хлортетрациклин — был выделен в 1948 г. На начальном этапе развития химиотерапии биосинтетические препараты — хлортетрациклин, окситетрациклин, а затем тетрациклин — имели важное значение в медицине. Сейчас в связи с созданием ряда высокоэффективных и менее токсичных бета-лактамов область применения тетрациклинов существенно сузилась. Тетрациклин назначают довольно редко, так как к реальным концентрациям этого антибиотика в тканях уже устойчиво большинство ранее чувствительных микроорганизмов. Практический интерес представляет лишь активность тетрациклинов (тетрациклина и доксициклина) в отношении хламидий, риккетсий, микоплазм, возбудителей чумы, бруцеллеза, туляремии. Общие свойства этих препаратов следующие:
а) способность ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом. Они обратимо связываются с малой субъединицей рибосомы (А-участком), в результате чего нарушается присоединение транспортной РНК, приносящей аминокислоту к рибосоме, и приостанавливается процесс удлинения полипептидной цепи. Все тетрациклины оказывают только бактериостатический эффект в фазе активного роста микробов;
б) сходный спектр противомикробного действия;
в) способность связывать в труднодиссоциирующий комплекс и выводить из обмена биологически важные двухвалентные ионы — железа, кальция, цинка и другие (с этим свойством антибиотиков связан как антимикробный, так и токсический эффект);
г) большая липофильность, обеспечивающая препаратам высокую степень всасывания из ЖКТ, высокая биодоступность (тетрациклина 75 %, доксициклина 90—100 %); способность преодолевать биологические барьеры и накапливаться в тканях; долго удерживать терапевтические концентрации в организме. Частичная (около 50 % дозы) биотрансформация происходит в печени, а выделение — с мочой и желчью.
|
|
|
Спектр противомикробного действия тетрациклинов довольно широк: они оказывают влияние на рост ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий, холерного вибриона, спирохет, риккетсий, хламидий, микоплазм, некоторых видов простейших (амебы, малярийный плазмодий).
Широко распространенная приобретенная устойчивость многих ранее чувствительных бактерий носит перекрестный характер (ко всем препаратам группы).
Применяют тетрациклины при хламидийных, микоплазменных инфекциях, риккетсиозах (сыпной тиф), боррелиозах (болезнь Лайма), сифилисе (при аллергии к бензилпенициллину), лептоспирозе, бруцеллезе, туляремии, чуме, холере, инфекциях глаз и кожи (мазь), для профилактики тропической малярии, лечения амебиаза и некоторых других инфекций.
Тетрациклины обычно назначают внутрь (в капсулах или таблетках, покрытых оболочкой): тетрациклин по 0, 25 4 раза в сутки, доксициклин — 0, 2 однократно в первый день лечения, в последующие дни по 0, 1 1 раз в сутки. Принимать препараты лучше во время или после еды. Всасывание из ЖКТ заметно снижается при одновременном приеме молочных продуктов, препаратов железа, антацидов.
Побочные эффекты при использовании тетрациклинов возникают часто (у доксициклина несколько реже, чем у тетрациклина). Они оказывают раздражающее действие на слизистые пищеварительного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, поносы), способны нарушать функцию печени (гепатотоксическое действие) и оказывать отрицательное влияние на иммунную систему. Тетрациклины образуют комплексные (хелатные) соединения с фосфорнокислым кальцием в костях и зубах у детей, в связи с чем задерживают рост костей, зубы окрашиваются в желтый цвет, нарушается развитие зубной эмали, возникает кариес. По этой причине их не следует назначать детям до 12 лет, беременным и кормящим женщинам. Встречаются осложнения аллергической природы. Под влиянием солнечного света возникает дерматит (фотосенсибилизация). В результате суперинфекции иногда отмечаются кандидоз, энтероколит стафилококковой и иной этиологии, псевдомембранозный колит.
|
|
|
МАКРОЛИДЫ И ЛИНКОЗАМИДЫ
К природным макролидным антибиотикам I поколения относятся эритромицин и олеандомицин. В последние годы внедрены в практику новые природные и полусинтетические макролиды II поколения — азитромицин, кларитромицин, рокситромицин — иIII поколения — спирамицин, джозамицин, мидекамицин, превосходящие по активности препараты I поколения. Все макролиды малотоксичны и широко применяются при заболеваниях, вызванных чувствительными микроорганизмами, в том числе у детей. Из макролидов I поколения наиболее важным остается эритромицин.
Близкие по механизму и спектру действия к макролидам, но отличающиеся от них химической структурой антибиотики группы линкозамидов — линкомицин и клиндамицин — имеют более ограниченное применение.
Макролиды и линкозамиды характеризуются:
а) способностью ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом. Они обратимо связываются с большой субъединицей рибосомы (Р-участком), в результате чего нарушается процесс транслокации (перемещение растущей полипептидной цепи на Р-участок) и синтез белка останавливается. На микроорганизмы оказывают бактериостатическое и отчасти (высокочувствительные виды, внутриклеточная локализация) бактерицидное действие;
б) довольно узким спектром антимикробного действия (преимущественно на
грамположительную флору);
в) сравнительно медленным распространением резистентности микроорга-
низмов.
Спектр противомикробного действиямакролидов I поколения (эритромицина) включает в основном грамположительные микроорганизмы (в том числе устойчивые к бензилпенициллину) — большинство штаммов стрептококков, стафилококков, пневмококков, дифтерийную палочку; к ним чувствительны гонококки, микоплазмы, хламидии, легионеллы, некоторые штаммы бруцелл и микобактерий, спирохеты и ряд других возбудителей. Грамотрицательные бактерии, как правило, высокоустойчивы.
|
|
|
Макролиды II и III поколений (азитромицин, кларитромицин, спирамицин и др. ) обладают несколько более высокой активностью в отношении перечисленных микроорганизмов, к ним умеренно чувствительны и некоторые грамотрицательные микроорганизмы (энтерококки, кишечная и гемофильная палочки, шигеллы, сальмонеллы, моракселлы, кампилобактеры и др. ). Азитромицин отличается высокой эффективностью в отношении возбудителей заболеваний, передающихся половым путем (гонококков, хламидий, спирохет, трихомонад), кларитромицин — в отношении хеликобактера пилори (H. рylori).
Эритромицин при назначении внутрь довольно медленно всасывается из ЖКТ, частично разрушается в кислой среде желудка. Максимальные концентрации антибиотика в крови при приеме натощак достигаются примерно через 4 ч, в случае приема после еды всасывание значительно замедляется (пик наступает через 5—7, 5 ч) и становится неполным, у некоторых людей он вообще перестает определяться в крови. Эритромицин хорошо проникает в ткани и жидкости организма (кроме ЦНС), создает высокие концентрации в легких, печени, почках, простате (особенно), мочевыводящих путях. Основная доля поступающего эритромицина (60—70 %) метаболизируется в печени, до 7 % неизмененного препарата выводится с желчью. Азитромицин, кларитромицин и другие новые макролиды отличаются быстрым и полным всасыванием в ЖКТ, не зависящим от приема пищи, более длительным действием, лучшим проникновением в ткани, клетки и жидкие среды организма.
Показания к применению макролидов во многом совпадают с таковыми для бензилпенициллина. Их назначают главным образом в случаях аллергии или устойчивости к пенициллинам при тонзиллитах, бронхитах, пневмониях (в том числе вызванных микоплазмами и легионеллами), дифтерии, синуситах, отитах, инфекциях желче- и мочевыводящих путей, а также для лечения гонореи, сифилиса, мочеполового хламидиоза, трихомониаза (азитромицин). Эритромицин можно применять местно при лечении угрей, гнойничковых поражений кожи, инфицированных ран, ожогов, трофических язв, пролежней, инфекционных заболеваний глаз. Кларитромицин применяется в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Спирамицин используют для лечения токсоплазмоза.
|
|
|
Эритромицин назначают внутрь в таблетках, покрытых оболочкой, или капсулах по 0, 25—0, 5 каждые 4—6 ч за 1—1, 5 ч до еды; местно применяют в виде 1 % мази. Азитромицин — в капсулах или таблетках по 0, 5 1 раз в первый день, затем со 2-го по 5-й день — по 0, 25 1 раз в сутки (при урогенитальных заболеваниях схема лечения может быть другой). Кларитромицин — в таблетках по 0, 5—1, 0 в сутки в 1—2 приема. Рокситромицин — в таблетках по 0, 3 в сутки в 1—2 приема.
Макролиды относятся к малотоксичным антибиотикам и редко вызывают побочные эффекты. Из них чаще отмечаются диспепсические расстройства (тошнота, жжение и боли в области желудка, рвота, понос). Аллергические реакции наблюдаются нечасто и протекают легче, чем при лечении бета-лактамами. Описано гепатотоксическое действие в виде холестаза, гепатита.
В последнее время имеется тенденция к распространению резистентных штаммов ранее чувствительных к макролидам бактерий. Так, в среднем до 12—20 % штаммов золотистого стафилококка практически утратили чувствительность к эритромицину. Устойчивость перекрестная ко всем препаратам группы. Поэтому макролиды целесообразно использовать лишь там, где они являются препаратами выбора (пневмонии, вызванные микоплазмами и легионеллами, в педиатрической практике и у беременных, при непереносимости больными бета-лактамов, при резистентности к последним возбудителей).
Линкозамиды — линкомицин и клиндамицин — имеют более узкий, чем у макролидов, спектр противомикробного действия. К ним малочувствительны многие грамположительные бактерии, но высокочувствительны большинство штаммов грамотрицательных и грамположительных анаэробов (бактероиды, фузобактерии, возбудители газовой гангрены, столбняка и др. ). Противомикробная активность клиндамицина по действию на анаэробов в 4—8 раз выше, чем линкомицина, в отношении остальной флоры — в 2—5 раз. Резистентность микробов, приобретенная к одному из антибиотиков, является полной и в отношении другого; большинство штаммов бактерий, устойчивых к макролидам, одновременно устойчивы к линкомицину и клиндамицину. Однако резистентность к этим антибиотикам развивается медленно и ступенеобразно.
|
|
|
Линкомицин и клиндамицин всасываются из ЖКТ быстро, но не полностью, хорошо проникают в ткани (кроме ЦНС) и создают высокие концентрации в легких, плевральной, перитонеальной, суставных жидкостях, в губчатом веществе костей, очень высокие — в желчи. Выделяются в небольших количествах с мочой, но создают при этом концентрации, эффективные против многих возбудителей.
Показаниями к применению линкомицина и клиндамицина (преимущественно в качестве препаратов резерва) являются тяжелые анаэробные инфекции, такие как сепсис, инфекции брюшной полости, малого таза, женских половых органов, пневмонии (в том числе аспирационные). В связи с хорошим проникновением в костную ткань применяются при острых и хронических остеомиелитах, а также при инфекционных поражениях суставов. Клиндамицин используется при токсоплазмозе и тропической малярии.
Назначают препараты внутрь в капсулах за 1—2 ч до еды: линкомицин по 0, 5 2—3 раза, клиндамицин — по 0, 15 4 раза в сутки; внутримышечно (или внутривенно капельно) вводят: линкомицин и клиндамицин по 0, 6 3 раза в сутки; при гнойных заболеваниях кожи применяют местно в виде 2 % мази.
Побочные эффекты при применении линкомицина и клиндамицина возникают часто. При пероральном приеме — тошнота, рвота, понос, боль в животе, возможен псевдомембранозный колит, связанный с усиленным размножением в кишечнике устойчивой к препаратам бактерии Clostridium difficile вследствие подавления конкурентной флоры (эта бактерия вырабатывает токсин, вызывающий деструктивные изменения в стенке кишечника). Колит может иметь тяжелое течение, с трудом поддается лечению (назначают внутрь ванкомицин либо метронидазол, обязательны компенсации потери жидкости и электролитов, парентеральное питание). При внутримышечном и внутривенном введении препаратов иногда наблюдается угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения), исчезающее после прекращения терапии. Сравнительно редко отмечаются аллергические реакции, нарушение функции печени, флебиты при внутривенном введении. Аллергические реакции встречаются редко.
|
|
|
