 |
Синтетические антибактериальные средства
|
|
|
|
Синтетические антибактериальные средства
Синтетические вещества, не существующие в природе, подавляют рост чувствительных грамположительных и грамотрицательных бактерий, хламидий, некоторых простейших.
Противомикробной активностью обладают представители разных классов химических соединений. Выделяют следующие группы препаратов:
1. Сульфаниламидные препараты и ко-тримоксазол
2. Производные хинолона
3. Производные нитрофурана
4. Производные нитроимидазола
5. Производные оксихонолина
6. Оксазолидиноны
7. Противотуберкулезные средства
СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И КО-ТРИМОКСАЗОЛ
Сульфаниламиды явились первыми высокоэффективными противобактериальными средствами. В 1935 г. немецкий врач и исследователь Герхард Домагк (1895—1964) впервые опубликовал данные об успешном применении в клинике сульфаниламида — красного стрептоцида, синтезированного в качестве красителя. Наличие двух свободных атомов водорода при азоте сульфамидной группы позволяло получать многочисленные аналоги: за 60 лет с момента начала использования и раскрытия механизма действия стрептоцида в разных странах было получено примерно 150 препаратов этого ряда. В ходе очень широкого, чаще бесконтрольного и неоправданного, применения сульфаниламидов в быту (привычные лекарства «домашней аптечки») и клиниках они почти утратили присущую им изначально высокую эффективность, в полной мере проявились многочисленные побочные реакции, нередко драматические. Поэтому сейчас сфера назначения сульфаниламидов значительно сузилась. Несомненным прогрессом в данной области химиотерапии явилось открытие сильного взаимного потенцирования противомикробного действия сульфаниламидов и противомалярийного препарата — триметоприма. С помощью такой комбинации (ко-тримоксазол) удается частично восстановить утраченную активность сульфаниламида и достичь более высокого терапевтического эффекта.
|
|
|
Механизм действия. Сульфаниламиды имеют структурное сходство с парааминобензойной кислотой (ПАБК), в отношении которой выступают как конкурентные антагонисты. Конкуренция обратима и сильно сдвинута в пользу ПАБК: для проявления антибактериального эффекта количество сульфаниламида в среде должно значительно (в 2000—5000 раз) превосходить концентрацию ПАБК. Только в этом случае микробные клетки будут захватывать сульфаниламид вместо ПАБК, т. е. сульфаниламид будет действовать как антиметаболит. Антибактериальное действие сульфаниламидов снижается или исчезает в присутствии крови, гноя, продуктов распада тканей, где имеются заметные количества ПАБК или фолиевой кислоты.
Чувствительные к сульфаниламидам бактерии и простейшие способны сами синтезировать фолиевую кислоту и переводить ее в активную форму, необходимую для синтеза пиримидиновых и пуриновых оснований ДНК и РНК. Это обеспечивает размножение и рост микроорганизмов. Клетки человека не могут синтезировать из ПАБК фолиевую кислоту и нуждаются в готовом витамине, который поступает с пищей. Поэтому сульфаниламиды для них не являются антиметаболитами.
Природно устойчивые к сульфаниламидам микроорганизмы либо сами могут вырабатывать ПАБК, либо их фермент, синтезирующий фолиевую кислоту, обладает низким сродством к сульфаниламидам, и они не вытесняют из реакции ПАБК, либо, подобно животным клеткам, нуждаются в готовой фолиевой кислоте. Чувствительные к препаратам микроорганизмы могут выработать резистентность вследствие мутаций, тогда они приобретают особенности обмена, свойственные природно устойчивым микробам, либо их оболочки становятся труднопроходимыми для сульфаниламидов. Резистентность всегда носит групповой характер, и нечувствительность к одному препарату означает устойчивость ко всем представителям группы. Сейчас практически в каждой популяции микроорганизмов есть устойчивые штаммы, которые после подавления чувствительных начинают быстро размножаться и вытесняют чувствительные в популяции («селекционное давление»). Факторы резистентности передаются от микроба к микробу с помощью плазмид, причем устойчивые формы имеют тенденцию к широкому распространению среди населения.
|
|
|
Спектр антимикробного действия. Теоретически (исторически) этот спектр у сульфаниламидов весьма широк и включает грамположительные и грамотрицательные бактерии (все гноеродные кокки, пневмококки, менингококки, гемофильная палочка, возбудители сибирской язвы, чумы, бруцеллеза, холерный вибрион, возбудители тифо-паратифозной группы и многие другие), хламидии, некоторые простейшие (плазмодии малярии, пневмоцисты, токсоплазмы). К менее чувствительным относятся стафилококки, клебсиеллы, энтерококки, кишечная палочка, протей, возбудители туляремии.
В результате широкого распространения резистентных микроорганизмов реальный спектр противомикробного действия сульфаниламидов значительно сузился. Они практически не действуют на инфекции, вызванные стафилококками, большинством штаммов стрептококков, гонококков, менингококков, гемофильной палочкой, синегнойной палочкой, серрациями, протеем, энтерококками, клебсиеллами, кишечной палочкой. Сохранили чувствительность многие штаммы пневмококков (не все! ), возбудители дизентерии, паратифа, хламидии, пневмоцисты, нокардии, отчасти — возбудители тропической малярии.
Монотерапия инфекций только сульфаниламидами далеко не всегда результативна и может вести лишь к затягиванию процесса с переводом его в хроническую форму, когда препараты вообще перестают действовать. Результаты лечения несколько лучше у лиц, ранее не принимавших по данному поводу (а лучше — вообще) сульфаниламиды, у жителей сельских районов, среди которых реже циркулируют устойчивые штаммы, а также при комбинировании сульфаниламидов с триметопримом и (или) антибиотиками.
|
|
|
Классификация сульфаниламидов и способы применения. В зависимости от свойств и фармакокинетики сульфаниламиды подразделяют на четыре группы.
I. Сульфаниламиды, которые хорошо всасываются из ЖКТ, в связи с чем назначаются для системного лечения инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами. Длительность периода полусуществования их в организме (Т1/2) сильно различается, что требует дополнительного деления их на 3 подгруппы:
1) препараты короткого действия, у которых Т1/2 составляет менее 10 ч, — сульфадимидин (сульфадимезин) и ряд других. Они назначаются в 4—6 приемов с равными интервалами, суточные дозы обычно в границах 4—6 г, курсовые — 20—30 г;
2) препараты средней продолжительности действия с Т1/2 в пределах 10— 24 ч — сульфаметоксазол и др. Они назначаются в 2 приема из расчета 1—3 г/сут; курсовые дозы составляют обычно 10—15 г. Препараты короткой и средней продолжительности действия используются преимущественно для лечения острых инфекций;
3) сульфаниламиды длительного действия с Т1/2 более 24 ч — сульфадиметоксин и др., а также препараты сверхдлительного действия с Т1/2 порядка 60— 120 ч — сульфален и др. Препараты длительного действия назначают 1 раз в сутки с равными интервалами в 24 ч; прописывают их чаще для лечения затяжных и хронических инфекций, причем при «податливости» лечению возможен переход с препаратов первой на препараты третьей группы. Сульфаниламиды сверхдлительного действия назначаются по приведенным в инструкциях схемам, как правило, 1 раз в неделю. В большинстве стран препараты сверхдлительного действия исключены из применения в связи с опасностью трудноустранимых во времени осложнений, особенно острых аллергических реакций.
Лечение сульфаниламидами I группы обычно начинают с удвоенной (ударной) первой дозы, чтобы быстро создать терапевтическую концентрацию вещества в крови. Назначение детям требует осторожности, а дозировки приводятся в инструкциях и справочниках.
II. Сульфаниламиды, плохо всасывающиеся в ЖКТ и создающие высокую концентрацию в тонком и толстом кишечнике, назначаются только внутрь. К этой группе относят фталилсульфатиазол (фталазол) и сульфагуанидин (сульгин). Применяют эти препараты для лечения острых энтеритов, дизентерии, колитов и энтероколитов, вызванных чувствительной аэробной флорой. Прописывают по схемам (конкретизированы в инструкциях), обычно в суточных дозах 4—6 г с равными интервалами, курс лечения в среднем 5—7 дней. Несмотря на плохое всасывание (5—10 %), препараты этой группы могут вызывать типичные аллергические реакции.
|
|
|
III. Сульфаниламиды для местного и наружного применения. Успешнее всего они используются местно в глазной практике. Для этого рН раствора препарата должен совпадать с реакцией слезной жидкости (практически нейтральной) и отсутствовать раздражающее действие на слизистую конъюнктивы, роговицу. Число таких сульфаниламидов крайне мало, и сейчас из них применяется только сульфацетамид (сульфацил натрия)в 20 % или 30 % глазных каплях. Препарат хорошо проникает в ткани и назначается при инфекционно-воспалительных заболеваниях конъюнктивы (конъюнктивитах), краев век (блефаритах), гнойных язвах роговицы; активен при трахоме, вызываемой сохранившими чувствительность к сульфаниламидам хламидиями.
Для наружного применения выпускаются сульфаниламидные препараты, содержащие серебро, — сульфадиазин (сульфадиазин серебра, сульфаргин, дермазин)и сульфатиазол (сульфатиазол серебра, аргосульфан) в мазях, кремах. В порошке, линиментевыпускается самый первый препарат группы — сульфаниламид (стрептоцид). Препараты рекомендуются для лечения гнойных ран, длительно незаживающих язв, ожогов, гнойничковых болезней кожи, пролежней и т. п. Предварительно раны и пораженная поверхность, в том числе неглубокие ожоги, должны быть промыты от гноя и обработаны антисептиком.
Серебряные соли сульфадиазина и сульфатиазола при нанесении на пораженную поверхность диссоциируют с высвобождением ионов серебра, что усиливает и пролонгирует местное противомикробное действие. В отличие от других сульфаниламидов эти препараты имеют широкий спектр и бактерицидный характер действия, к ним чувствительны практически все микроорганизмы, способные инфицировать раны, ожоги. Противопоказание — аллергические реакции на сульфаниламидные препараты в анемнезе. Мази на салфетках или тампонах накладывают 1 раз в день или через день в количествах 20—50 г, длительность лечения определяется динамикой процесса и составляет от 1 до 3—4 нед. Практиковавшееся ранее припудривание ран и ожогов порошком сульфаниламида (стрептоцида) не только малоэффективно, но и нежелательно, так как под образующейся коркой накапливается гной и процесс развивается вглубь.
|
|
|
IV. Салазосульфаниламиды — соединения сульфаниламидных производных с аминосалициловой кислотой. Наиболее широко применяется сульфасалазин в таблетках. Препарат плохо всасывается в ЖКТ (не более 10 %), в толстом кишечнике под влиянием бактериальных ферментов медленно расщепляется на свободный сульфаниламид — сульфапиридин (60—80 %), который именно здесь начинает проявлять свое действие, и аминосалициловую кислоту (25 %), которая оказывает противовоспалительный и антисептический эффект. Применяется для лечения полимикробных (неспецифических) колитов, в том числе неспецифического язвенного колита, болезни Крона, а также ревматоидного артрита (механизм недостаточно изучен). Определенную роль играет способность накапливаться в соединительной ткани (кишечника, суставов) и медленно высвобождать аминосалициловую кислоту, установлено иммунокорригирующее действие препарата.
Фармакокинетика. Все сульфаниламиды, используемые для системного лечения инфекций, хорошо всасываются в желудке (частично), большая часть — в тонком кишечнике. В крови от 20 до 90 % препаратов связываются белками плазмы, пиковые концентрации обычно создаются через 2—6 ч. В печени сульфаниламиды подвергаются ацетилированию, меньшая часть метаболизируется другими способами. Ацетилированные формы связываются с белками сильнее, плохо проникают в ткани и не оказывают противомикробного действия, но хорошо выводятся почками и не подвергаются реабсорбции. Свободная фракция распределяется довольно равномерно в тканях. В высоких концентрациях сульфаниламиды обнаруживаются в почках, легких, печени, коже; в костях они не выявляются. Сульфаниламиды относятся к немногим химиотерапевтическим агентам, которые хорошо проникают через ГЭБ. В достаточно высоких концентрациях (50—80 % содержания в крови) они присутствуют в жидких средах: в плевральной, перитонеальной, синовиальных жидкостях, в слюне, желчи, молоке, а также тканях плода (возможен тератогенный эффект). Все эти сведения должны приниматься во внимание при назначении сульфаниламидных препаратов.
Концентрации свободных препаратов в почках обычно в 10—20 раз превышают их содержание в крови, что делает оправданным назначение при первичных инфекциях мочевыводящих путей. Ацетилированные формы плохо растворимы вообще, особенно — при обычной кислой реакции мочи. В почечных канальцах они могут преципитировать в виде кристаллов и закупоривать просвет. Это осложнение можно предупредить и значительно ускорить выведение препаратов, искусственно повысив рН мочи приемом соды, щелочных минеральных вод. Сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия намного слабее инактивируются в организме, а их свободные формы в значительных количествах реабсорбируются в дистальных отделах почечных канальцев и вновь поступают в кровь. Этим, собственно, и объясняют их длительное действие.
Показания к применению. Показания к рациональному назначению сульфаниламидов немногочисленны:
— нокардиоз; инфекции, вызванные простейшими, — токсоплазмоз и тропическая малярия (сульфадиметоксин, сульфален в комбинации с пириметамином);
— инфекции глаз (конъюнктивит, блефарит, язва роговицы), вызванные чувствительными микроорганизмами (сульфацетамид);
— инфицированные поверхностные ожоги, раны, трофические язвы, пролежни — только в мазях, кремах (сульфадиазина и сульфатиазола серебряные соли);
— колиты, энтериты и другие инфекционно-воспалительные заболевания кишечника (фталилсульфатиазол = фталазол и сульфагуанидин = сульгин). Многие штаммы возбудителей дизентерии выработали устойчивость, и предпочтение отдается антибиотикам и другим химиотерапевтическим средствам.
Осложнения. Они многообразны и могут быть опасными для жизни, но при отсутствии гиперчувствительности и передозировки все же нечасты. Передозировка препарата чаще проявляется у детей и людей пожилого возраста, особенно после 10—14 дней лечения и при пользовании препаратами длительного действия (кроме удобства приема последние не имеют очевидных преимуществ). Могут наблюдаться симптомы интоксикации ЦНС — головокружение, головная боль, угнетенное состояние, тошнота, рвота (амбулаторный прием противопоказан водителям транспорта). Характерны повреждения почек — боли в поясничной области, олигурия, белок и эритроциты в моче, микрокристаллы препаратов и их метаболитов. Почечные осложнения чаще вызывает сульфадимидин; наименее опасен сульфадиметоксин (обезвреживается путем образования растворимых глюкуронидов). Назначение сульфаниламидов требует осторожности при заболеваниях печени и почек. Наблюдаются также осложнения со стороны крови: гемолитическая или (к счастью — редко) апластическая анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения.
Вторую группу осложнений связывают с гиперчувствительностью (аллергической предуготованностью) больных. Осложнения полиморфны и встречаются в среднем у 5 % пациентов — достаточно высокий процент! Все сульфаниламиды вне зависимости от фармакологических свойств (в том числе ацетазоламид, тиазиды, фуросемид, пероральные противодиабетические средства и др. ) дают перекрестную сенсибилизацию. Перед назначением требуется специальное уточнение анамнеза. Препараты рассматриваемого ряда могут вызывать аллергические реакции при любом пути введения и в разных лекарственных формах, но быстрее и ярче — после приема хорошо всасывающихся препаратов. Наиболее часты кожные проявления аллергии — от сравнительно безобидных (различные сыпи, ограниченный дерматит) до тяжелых и опасных для жизни (генерализованный дерматит, экссудативная эритема, некротические поражения кожи и др. ). К другим проявлениям относят сывороточную болезнь, лихорадку, поражения сосудов и (редко) анафилактический шок. Перечисленные выше изменения крови также в значительной мере связывают с аллергией.
Ко-тримоксазол — комбинированный препарат, содержащий сульфаниламид средней длительности действия сульфаметоксазол и производное диаминопиримидина триметоприм.
Создание комбинированных препаратов сульфаниламидов с производными диаминопиримидина основано на возможности и целесообразности блокирования в двух точках синтеза тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК) — кофермента, необходимого бактериальным клеткам для образования пуриновых и пиримидиновых оснований ДНК и РНК (рис. 3).
Фермент дигидрофолатредуктаза, восстанавливающий дигидрофолиевую кислоту в активную ТГФК, имеется и в клетках человека, но он примерно в 50 000 раз слабее поддается воздействию триметоприма, чем бактериальный фермент. Этим и определяется возможность применения триметоприма и его аналогов в качестве химиотерапевтических средств. В результате комбинирования не только происходит взаимное потенцирование противомикробного действия, но и расширяется спектр последнего; в высоких дозах (в пределах терапевтических) комбинированные препараты проявляют не только бактериостатическое, но и бактерицидное действие в отношении ряда микробов. Устойчивость микроорганизмов к комбинированным препаратам развивается медленно, причем такие препараты часто проявляют лечебный эффект против возбудителей, которые устойчивы к одному из компонентов. В отношении ряда микроорганизмов активность одного триметоприма значительно превосходит активность сульфаниламидов.
Комбинированный препарат ко-тримоксазол выпускается в разных странах под многочисленными торговыми названиями: бисептол 480, бактрим, двасептол и др.
Для сочетания с триметопримом выбран сульфаниламид сульфаметоксазол, который имеет сходную с ним фармакокинетику. Триметоприм хорошо всасывается в кишечнике и распределяется во всех тканях и жидкостях, включая цереброспинальную. По сравнению с сульфаниламидами имеет большую тропность к липидам, больший объем распределения в организме. Оптимальное соотношение его в комбинации с сульфаметоксазолом (препарат ко-тримоксазол) составляет 1: 5. При этом пиковые концентрации препаратов в крови достигаются через 1—4 ч (зависит от дозы) и составляют 1: 20, что также является оптимальным. Т1/2 компонентов составляет около 12 ч. Высокое содержание триметоприма обнаруживается не только в моче (до 50—60 % принятой дозы выделяется почками в неизмененном виде за сутки), но и в мокроте, желчи, в простатической и влагалищной жидкостях, где препарат проявляет более высокую химиотерапевтическую эффективность по сравнению с другими противомикробными средствами.
При назначении ко-тримоксазола ориентируются на формы выпуска: таблетки с суммарным содержанием действующих веществ 0, 48 для взрослых, 0, 12 для детей и суспензия 0, 24 в 5 мл (флаконы по 100 мл) для детей младше 12 лет. При инфекциях средней тяжести ко-тримоксазол назначают 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в средних дозах: взрослым и детям старше 12 лет — по 2 таблетки на прием (0, 96 г), детям от 6 до 12 лет — по 1 таблетке на прием (0, 48 г), от 6 мес. до 5 лет — по 0, 12 г на прием в форме суспензии (2, 5 мл). Эти дозы подлежат индивидуализации. Для внутривенного введения выпускается ампулированный раствор ко-тримоксазола с содержанием 80 мг триметоприма и 400 мг сульфаметоксазола в 5 мл. Перед внутривенным введением разводят 5 % раствором декстрозы и капельно вливают в вену в течение 60—90 мин.
Рис. 3. Механизм действия сульфаниламидов и триметоприма
Показания к применению. Ко-тримоксазол применяется при инфекционных заболеваниях и осложнениях, как острых, так и хронических, при условии подтвержденной чувствительности возбудителя к препарату:
— инфекции мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит, простатит), при хронических инфекциях возможно противорецидивное лечение;
— острый синусит, острый средний отит, обострение хронического бронхита; — нокардиоз, бруцеллез;
— комплексная терапия инфекций, вызванных простейшими, — токсоплазмоз, тропическая малярия, пневмоцистная пневмония.
Может применяться при кишечных инфекциях (сальмонеллез, диарея путешественников и др. ), в том числе приобретших устойчивость к ампициллину и хлорамфениколу, однако препарат не создает достаточно высокой концентрации в кишечнике и многие штаммы шигелл и сальмонелл устойчивы к нему.
Побочные и токсические эффекты. Сульфаниламидный компонент котримоксазола может вызывать разные, в том числе тяжелые, аллергические реакции. Повышенная чувствительность к этим веществам служит абсолютным противопоказанием к применению ко-тримоксазола. Иногда вызывает тошноту, рвоту, диарею, дисбактериоз, нарушение функции почек. Противопоказанием является почечная недостаточность, поскольку оба компонента выделяются почками, причем на 50 % и более в неизмененном виде. Препарат нельзя назначать и при нарушениях гемопоэза, при длительном применении ко-тримоксазол сам может вызывать подобные нарушения. Они устраняются назначением фолиевой кислоты.
Ко-тримоксазол не является средством «домашней аптечки» и должен приниматься только по назначению врача или фельдшера.
|
|
|
