 |
Производные тестостерона. Производные спиронолактона. Производные прогестерона
|
|
|
|
Производные тестостерона
Особенность наиболее распространённого класса прогестагенов — аффинитет к рецепторам андрогенов, в связи с чем использование этих препаратов может сопровождаться как соответствующими побочными эффектами (акне, гирсутизм) и неблагоприятными метаболическими изменениями (снижение концентрации ЛПВП в сыворотке крови), так и антиандрогенными влияниями (гестаген связывается с андрогенным рецептором и блокирует его). В России в состав комбинированных эстроген-гестагенных препаратов чаще всего входят гестоден, левоноргестрел, диеногест, дезогестрел.
Наиболее распространённое гестаген-производное тестостерона — левоноргестрел. Он располагает слабым остаточным андрогенным потенциалом, который клинически обычно не проявляется. Особого профиля селективности, равно как и лечебного воздействия, у этого гестагена также нет — поэтому контрацептивы с включением левоноргестрела можно условно обозначить как препарат с «минимальным пакетом услуг базовой комплектации». Однако, входя в состав комбинированного контрацептива, он не только подавляет овуляцию, но и снижать риск доброкачественных дисплазий молочных желёз, эктопической беременности, ретенционных кист яичников, анемии и ВЗОМТ.
Гипотетический риск минимальной остаточной андрогенной активности молекулы гестодена нивелируется его слабым антиминералокортикоидным влиянием, эстрогензависимым повышением уровня глобулина, связывающего половые стероиды (а это снижает свободную фракцию андрогенов в крови), и подавлением ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в яичниках. Перечисленные эффекты в сумме обеспечивают незначительное антиандрогенное действие. Располагая выраженной прогестагенной активностью, гестоден способен бороться с лёгкими формами андрогензависимых дермопатий, мастопатий и дисменореей.
|
|
|
Диеногест благодаря максимальной тропности к эндометрию, а также антиэстрогенному, антипролиферативному, противовоспали-тельному и антиангиогенному влиянию наиболее действенно (из всех гестагенов) борется с эндометриозом. Этот гестаген отлично зарекомендовал себя именно с точки зрения подавления пролиферативных процессов. В качестве лечебного влияния диеногест входит в состав препарата «Визанна», применяемого для лечения эндометриоза.
Следующий представитель этой группы, дезогестрел , благодаря своей высокой селективности оказывает более выраженное антиандрогенное действие и может победить даже клинически значимые формы акне и себорейного дерматита. Его выпускают как в составе комбинированных средств — там его 150 мкг (например, в составе низкодозированного по этинилэстрадиолу [30 мкг] «Марвелона» и микродозированного [20 мкг] «Мерсилона»), —так и в чистом виде. Например, 75 мкг дезогестрела входит в состав чисто прогестинового контрацептива «Чарозетта», что особенно ценно для женщин, которым нежелательны или противопоказаны эстрогены: курящим после 35 лет, лактирующим, поскольку отсутствие эстрогенов в составе препарата делает его совместимым с грудным вскармливанием — сам дезогестрел не влияет ни на количество, ни на состав материнского молока. Накоплен солидный пласт доказательных данных, подтверждающих безопасность прогестиновой контрацепции матери для роста и развития ребёнка.
Производные спиронолактона
Ярким представителем этого класса служит дроспиренон . Он объединил в себе большое количество неконтрацептивных «талантов»: препарат уменьшает косметически значимые проявления юношеского гиперандрогенизма, обладает значительной антиминералокортикоидной активностью и снижает альдостеронрениновое соотношение, благодаря чему способен значительно облегчать течение синдрома предменструального напряжения (ПМС). Дроспиренон является производным стероидного диуретика спиронолактона (верошпирона) - блокатора альдостероновых рецепторов. Альдостерон регулирует водно-солевой обмен, выводит калий и задерживает натрий и воду в организме. Подобным эффектом обладает только один гестаген – дроспиренон.
|
|
|
Производные прогестерона
Современные гестагены этой группы взаимодействуют с андрогенными рецепторами, но аффинитет этой связи довольно низок, что объясняет не только меньшую андрогенную активность, чем у представителей других классов гормонов, но и в отдельных случаях даже антиандрогенное действие: блокада рецептора препятствует реализации эффектов истинно андрогенных соединений (тестостерона, андростендиона, андростендиола и др. ).
Наиболее активен в антиандрогенном отношении хлормадинона ацетат (ХМА). Это производное естественного прогестерона также потенцирует защитное действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему. Высоким сродством ХМА к рецепторам прогестерона обеспечивается его значительная прогестагенная активность и выраженное воздействие на эндометрий (почти на треть выше, чем у натурального прогестерона). В отличие от последнего яркий гестагенный и антиэстрогенный эффект ХМА сочетается с антиандрогенной активностью без антиминералокортикоидного действия. Таким образом, ХМА — активный прогестаген; его комбинация с этинилэстрадиолом выгодно сочетает высокий контрацептивный и лечебный эффект у пациенток с конституциональной вирилизацией.
Ципротерона ацетат также отличается выраженным антиандрогенным действием и обеспечивает косметические эффекты при акне, себорее, гирсутизме. Он регулирует менструальный цикл, уменьшает выраженность морфологических (кистозно-дегенеративных) изменений яичников и предупреждает развитие метаболического синдрома (абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа).
Номегэстрола ацетат был синтезирован в 1980-х годах и в первое время нашёл своё применение в ЗГТ и имплантационной контрацепции. И лишь недавно, в 2000-е годы, номегэстрола ацетат пережил «второе рождение» в составе пероральных средств регуляции фертильности. Сочетание с 17b-эстрадиолом оказалось первой удачной комбинацией, позволившей создать монофазный контрацептив с режимом дозирования «24+4» («Зоэли»).
|
|
|
Близость к натуральному прогестерону обусловливает высокую селективность: он не имеет эстрогенного, андрогенного, глюкокортикоидного и минералокортикоидного действия, однако оказывает антиэстрогенное влияние на слизистую оболочку матки, умеренно антиандрогенен.
Синтетические гестагены, обладающие действием, сходным с прогестероном также входят в состав контрацептивов. Их качественный и количественный состав предопределяет принадлежность препарата к той или иной группе современных контрацептивов (табл. 1).
Синтетические гестагены подразделяются на производные прогестерона, тестостерона и спиронолактона (табл. 2).
Таблица 1
Фармакологические свойства прогестагенов
| Прогестаген | Гестаген-ный эффект | Андро- генный эффект | Эстро-генный эффект | Анти-эстро-генный эффект | Минерало-кортикоидный эффект |
| Прогестерон | + | - | - | + | - |
| Дидрогестерон | + | - | - | + | - |
| Хлормадинон ацетат | ++ | - | - | + | - |
| МДПА | ++ | - | - | + | - |
| Ципротерон ацетат | ++ | - | - | + | - |
| Левоноргестрел | +++ | +++ | - | +++ | - |
| 3-кето дезогестрел | +++ | + | - | ++ | - |
| Гестоден | +++ | + | - | ++ | - |
| Диеногест | +++ | ++ | - | ++ | ++ |
Таблица 2
|
|
|
