3.5. Проапоптотические сигнальные каскады
В продолжении предыдущего раздела можно отметить, что недостаток NGF вызывает внутренний, митохондриальный, путь апоптоза (Kristiansen, Ham, 2014). Для апоптоза в этом случае синтезируются проапоптотические белки Dp5, Bim, Puma и Bmf. Они инактивируют антиапоптотические белки Bcl-2 и Bcl-xL, связываясь с ними, или активируют проапоптотический белок Вах. В результате этого меняется проницаемость внешней мембраны митохондрий, вследствие чего в цитоплазму поступает цитохром с. Недостаток или отсутствие NGF приводит к уменьшению активности антиапоптотических сигнальных каскадов PI3K-Akt и Raf-MEK-ERK и в то же время к увеличению активности MLK-JNK-c-Jun пути, который способствует экспрессии проапоптотических белков BH3-only (принадлежат семейству белков Bcl-2, содержат только BH3-домен) и выделению митохондриального цитохрома с. MLK фосфорилирует киназу киназы MAP-киназы (MKK4/7), которая, в свою очередь, фосфорилирует JNK. Активность JNK возрастает, что приводит к фосфорилированию факторов транскрипции AP-1, c-Jun и ATF2. Это увеличивает способность c-Jun активировать транскрипцию генов-мишеней, таких как bim, dp5 и c-jun по принципу положительной обратной связи. c-Jun также может связываться с сайтами AP-1 в промоторе mkp1, который кодирует фосфатазу MAPK, действующую как негативный регулятор пути JNK по принципу отрицательной обратной связи. К митохондриальному пути апоптоза также приводит избыток кальция, активирующий кальпаины, способствующие расщеплению Bid, который в таком состоянии способен перемещаться во внешнюю мембрану митохондрий, где он взаимодействует с другими проапоптотическими белками Bax, Bak, Bad и Bcl-xS (Datta et al., 2020). Вместе они вызывают увеличение проницаемости внешней митохондриальной мембраны и, как следствие, выход цитохрома с в цитоплазму (рис. 4). Короткая изоформа Bcl-xS может напрямую связываться и ингибировать антиапоптотические белки Bcl-xL и Bcl-2, что приводит к высвобождению проапоптотического белка Bak (Stevens, Oltean, 2019). Белки Bax и Bak формируют гетеродимер и встраиваются в митохондриальную мембрану, формируя пору, участвуя таким образом в митохондриальном пути апоптоза, так как через эту пору выходит цитохром с в цитоплазму.
Попав в цитоплазму, цитохром с взаимодействует с Apaf-1 и прокаспазой-9 с образованием комплекса апоптосом, который затем расщепляет и активирует эффекторную каспазу-3 (рис. 4), которая инициирует АТФ-зависимый апоптоз. При недостатке АТФ апоптоз блокируется, и происходит некроз вследствие тех же сигнальных каскадов (Jordan et al., 2011).
Еще одной причиной апоптоза вследствие активации каспазы-3 является связывание лигандов, например, FasL, TNF-α, TRAIL, с рецептором смерти (death receptor) (рис. 4), который рекрутирует молекулы цитоплазматического адапторного белка и образуют комплекс DISC, который катализирует протеолитическое расщепление и автокаталитическую активацию прокаспазы-8, которая активирует каспазу-3, что приводит к гибели клеток (Datta et al., 2020). Помимо цитохрома с в цитоплазму из митохондрии выходят такие проапоптотические белки, как AIF и эндонуклеаза G, что может вызвать некроз (Jordan et al., 2011). AIF активирует циклофилин D, матриксный белок митохондрии, что приводит к образованию пор (Bakthavachalam, Shanmugam, 2017, цит. по Schinzel et al., 2005). Цитохром с также активирует AIF и эндонуклеазу G, которая перемещается в ядро и вызывает конденсацию хроматина и фрагментацию ДНК (Bakthavachalam, Shanmugam, 2017, цит. по Bonora, Pinton, 2014). AIF образует в цитоплазме комплекс с циклофилином А, перемещается в ядро, вызывает расщепление хроматина и клеточную смерть (Thornton, Hagberg, 2015).
Также в цитоплазму из митохондрии попадают такие проапоптотические белки, как Smac/DIABLO и Omi/HtrA2. Эти белки ингибируют XIAP, который является ингибитором каспаз 3, 7 и 9 (Green, Llambi, 2015). В настоящее время изучение процессов, происходящих в нейронах зоны ишемической полутени, крайне актуально, поскольку именно эта зона повреждения является точкой приложения нейропротекторов. Однако, количество факторов и событий, влияющих друг на друга и на состояние клетки настолько велико, что невозможно с точностью предсказать конечный исход. Тем не менее, многое уже сделано для прояснения происходящих процессов, фармакологически влияя на которые можно разработать лекарственный препарат, который позволит снизить негативные последствия ишемического инсульта.
Воспользуйтесь поиском по сайту: ![]() ©2015 - 2025 megalektsii.ru Все авторские права принадлежат авторам лекционных материалов. Обратная связь с нами...
|