 |
Таблица 10. Терапевтические эффекты и механизмы действия флеботропных лекарственных препаратов
|
|
|
|
| Эффект Противоотечный и капилляропротективный Анальгетический (венозная боль) Венотонизирующий Лимфотропный Реологический Профибринолитический Противовоспалительный Подавление лейкоцитарно-эндотелиальной адгезии Протекция венозных клапанов Протекция венозной стенки: — ингбирование лизосомальных ферментов; — стабилизация коллагена; — подавление активности свободных радикалов; — нормализация синтеза PGE2; — улучшение циркуляции в vasa vasorum |
| Флеботропный лекарственный препарат Все флебопротекторы МОФФ, экстракт красных листьев винограда Все флебопротекторы МОФФ, экстракт иглицы МОФФ, троксерутин, рутин МОФФ, троксерутин, диосмины МОФФ, экстракт гинкго двудольного, диосмины МОФФ МОФФ |
| МОФФ, олигомеры МОФФ, олигомеры МОФФ, экстракт гинкго двудольного МОФФ ГЭР |
куляторного русла под действием ВАП является сни- жение уровня провоспалительных медиаторов, акти- визирующих ноцицепторы венозной стенки [22, 23]. Клинически этот эффект проявляется уменьшением венозной боли у пациентов с C0S и при разных клас- сах ХЗВ [24, 25].
Значимым эффектом ВАП является повышение толерантности венозных клапанов в венулах к фле- богипертензии, предотвращение их дегенеративных изменений [13, 26, 27].
Основные эффекты и механизмы действия ВАП представлены в табл. 10.
9. 3. Клиническая эффективность флеботропных лекарственных препаратов
Ключевым принципом, на котором следует ос- новывать принятие клинических решений в практи- ке, служит назначение препаратов преимущественно по тем клиническим исходам, которые были оцене- ны рандомизированными контролируемыми иссле- дованиями и в отношении которых испытывавшийся препарат доказал свою эффективность. Это означает, что если эффективность препарата продемонстриро- вана в отношении одного симптома или группы сим- птомов, то не следует экстраполировать это действие препарата на другие проявления ХЗВ.
|
|
|
В равной мере не следует экстраполировать эф- фективность одного препарата, продемонстриро- ванную в РКИ, на другие препараты такого же со- става или схожие*, поскольку формальные регистра- ционные документы, получаемые производителями дженериковых или сходных средств, не основаны на исследованиях клинической эффективности этих препаратов. При отсутствии результатов РКИ об эф- фективности того или иного препарата следует тща- тельно анализировать результаты исследований с меньшим уровнем доказательности, придерживаясь того же принципа недопустимости экстраполяции.
*Экстраполяция результатов исследований по МОФФ и диосмину наиболее часто используется производителями сходных средств.
Двумя основными показаниями к применению флеботропных лекарственных препаратов служат:
а) субъективные симптомы, связанные с ХЗВ: ве- нозная боль, тяжесть в ногах, дискомфорт, зуд, не- приятные ощущения (боль) по ходу варикозно-рас- ширенных вен, парестезии, ночные судороги и дру- гие веноспецифичные жалобы;
б) признаки ХВН — хронический венозный отек, а также трофические нарушения кожи, включая ве- нозные язвы.
Субъективные симптомы ХЗВ. Эффективность при- менения ВАП с целью ликвидации субъективных сим- птомов ХЗВ неодинакова. Многие препараты были ис- пытаны в отношении только отдельных симптомов.
Уменьшить выраженность венозной боли позво- ляют МОФФ, кальция добезилат, рутозиды, диос- мин, экстракт иглицы [3, 24, 28—39].
В отношении такого симптома, как тяжесть в но- гах, эффективность продемонстрировали МОФФ, рутозиды, диосмин, экстракт иглицы [3, 28, 29, 31,
|
|
|
36—39, 40—43].
Ощущение отечности ног может купироваться приемом кальция добезилата, МОФФ, рутозидов, диосминов, экстракта иглицы [28, 29, 31, 33, 36, 38,
39, 41, 44—46].
При синдроме беспокойных ног выраженный эффект наблюдается только у кальция добезилата [3, 43, 47].
Возникающие у ряда пациентов парестезии мо- гут быть купированы применением МОФФ, рутози- дов, диосмина, кальция добезилата, экстракта игли- цы [3, 36—39, 44, 48].
Пациентам с жалобами на судороги назначают МОФФ, экстракт иглицы, диосмин или кальция до- безилат [3, 31, 33, 34, 36—38, 47].
В отношении зуда нижних конечностей у боль- ных с ХЗВ ни один из ВАП не продемонстрировал эффективности [3, 28, 47].
Хронический венозный отек (С3) (особенно у паци- ентов с ПТБ) служит абсолютным показанием к на-
значению флеботропных лекарственных препаратов, проявивших соответствующий эффект [14, 19, 49, 50].
Согласно данным Кохрановского обзора [3, 33, 36, 37, 51], выраженный противоотечный эффект демонстри- рует МОФФ, снижают отечность также рутозиды, экс- тракт иглицы. В метаанализе РКИ, в которых оцени- вали маллеолярный периметр у пациентов до и после приема флеботропных средств, МОФФ показала наи- большую эффективность по сравнению с остальными препаратами и плацебо [50].
Обращает на себя внимание, что кальция добе- зилат оказывает влияние только на симптомоком- плекс, включающий синдром беспокойных ног, ноч- ные судороги, парестезии и боль, в то время как на более типичные для ХЗВ отек и чувство тяжести он влияния не оказывает.
Трофические нарушения. Рандомизированных ис- следований, оценивающих регресс трофических изме- нений, не проводилось. Однако у пациентов с клиниче- ским классом С4, вошедших в несколько РКИ, в каче- стве основных и дополнительных критериев оценки использовали уменьшение отека, интенсивности веноз- ной боли, ночных судорог, чувства тяжести и диском- форта в ногах [3, 25, 40, 52, 53]. Эффективность в отно- шении этих симптомов у пациентов с трофическими расстройствами, но без язв показала только МОФФ [3]. Венозные трофические язвы. Кальция добезилат, гидросмин, экстракт виноградных косточек и руто- зиды не показали эффективности по сравнению с плацебо при лечении венозных ТЯ [3, 33]. Вместе с тем результаты метаанализа, включающего 5 РКИ, показали, что МОФФ в сочетании со стандартной компрессионной терапией и топическим лечением ускоряет заживление ТЯ площадью до 10 см2 в сред-
|
|
|
нем на 5 нед [19, 49, 54—58].
Помимо этого, ВАП могут быть использованы в следующих клинических ситуациях.
Синдром венозного тазового полнокровия. В един- ственном рандомизированном исследовании [59], включившем 20 человек, было показано уменьшение выраженности болевого синдрома у женщин c СТВП в результате приема МОФФ. В двух исследованиях, проведенных без рандомизации, у пациенток с вари- козным расширением вен таза, в том числе у некото- рых после перенесенного тромбоза подвздошных вен, снижались интенсивность болей, выраженность диспареунии, уменьшался диаметр вен таза [60—62]. Предменструальные отеки. ВАП могут быть ис- пользованы в лечении отеков нижних конечностей как одного из проявлений предменструального син- дрома. Исследование, проведенное во Франции [63], показало возможность купирования данного симпто-
ма при помощи МОФФ.
Периоперационный период. Флеботропные ле- карственные препараты целесообразно использовать для ускорения медико-социальной реабилитации и профилактики нежелательных побочных явлений
во время флебосклерозирующего и хирургическо- го лечения ХЗВ. Ряд исследований [64—66] проде- монстрировал положительное влияние МОФФ на течение послеоперационного периода у пациентов, перенесших флебэктомию, эндовазальные вмеша- тельства. Назначение МОФФ в периоперационном периоде (за 2 нед до и в течение 4 нед после вмеша- тельства) позволяет уменьшить выраженность после- операционных гематом, болевого синдрома, быстрее снизить тяжесть проявлений ХВН в соответствии со шкалой VCSS, сократить сроки реабилитации.
Изучаемые/недоказанные эффекты ВАП
Изучаются возможности воздействия ВАП, в част- ности МОФФ, на транзиторный венозный рефлюкс у пациентов с C0S и C1S [67]. В связи с нехваткой дан- ных о действии ВАП при отсутствии субъективной симптоматики ХЗВ (С0А, С1А, С2А) целесообразно избегать назначения фармакотерапии. Без изменения в состоянии у пациентки появляются мысли о беспо- лезности фармакотерапии ХЗВ вообще.
|
|
|
Следует учитывать, что в силу механизмов дей- ствия, особенностей фармакодинамики и фармако- кинетики флеботропные лекарственные препараты не могут быть использованы для профилактики и ле- чения острых венозных тромбозов и варикотромбо- флебита в качестве монотерапии.
Влияние на внешние проявления (ТАЭ, варикоз- ное расширение ретикулярных и подкожных вен) ХЗВ со стороны ВАП отсутствует.
9. 4. Применение флеботропных лекарственных препаратов у беременных
Во II и III триместрах беременности возможен при- ем МОФФ, диосмина, ГЭР и комбинации экстракта гинкго двудольного с гептаминолом и троксерутином. Вместе с тем отсутствие РКИ по применению у бере- менных флеботропных лекарственных препаратов де- лает их назначение оправданным лишь в тех случаях, когда польза от применения флебопротекторов пре- восходит потенциальные негативные реакции. Не ре- комендуется назначать флеботропные лекарственные препараты в период грудного вскармливания.
В 2015 г. были опубликованы результаты когорт- ного исследования 36 961 беременной, в котором оценивались частота прерывания беременности, пре- ждевременных родов, развития мальформаций у но- ворожденных, низкая масса тела новорожденных, а также неонатальные патологии у беременных, кото- рым хотя бы 1 раз назначили ВАП (наиболее часто диосмин-гесперидин и троксерутин) и которым не назначали ВАП [68]. Единственное достоверное раз- личие было обнаружено в частоте прерывания бере- менности, которая оказалась ниже у беременных, принимавших ВАП (1, 6% против 6, 4%). Вместе с тем утверждать, что это связано именно с действием ВАП, нельзя в связи с существенным риском систе- матических ошибок в данном исследовании [68].
9. 5. Противопоказания и ограничения
|
|
|
