Таблица 8 4. Принципиальные недостатки гепарина как антикоагулянта (Ни эк J, 1991). Несмотря на широкое использование гепарина в клинической практике

Таблица 8 4

Принципиальные недостатки гепарина как антикоагулянта (Ни эк J, 1991)

Отсутствие достоверной прямой связи между величиной дозы и выраженностью эффекта

Необходимость частых повторных исследований показателей гемостаза Нет клинически значимого действия на тромбин, связанный с тромбом Зависимость действия от активности антитромбина III в плазме крови Послеоперационные кровотечения как побочный эффект гепарина Реакции повышенной чувствительности, в которых гепарин играет роль аллергена

Несмотря на широкое использование гепарина в клинической практике, этот антикоагулянт обладает рядом принципиальных недостатков, которые в основном связаны с его разносторонним действием на системы регуляции гемостаза и тромбообразования (табл 8 4), получившего название «множе­ства точек тормозящего действия» Так, гепарин оказывает мощное влия­ние на функции тромбоцитов, инактивируя их У небольшой части больных введение гепарина в дозах, обычных для профилактики тромбоэмболичес­ких осложнений критических состояний, ведет к тромбоцитопении Из по­бочных эффектов гепарина известны остеопороз, некроз кожи, алопеция и гипоальдостеронизм, рост проницаемости стенки микрососудов

Наиболее существенным из «< фундаментальных» недостатков гепари­на следует считать отсутствие у него влияний на тромбин, связанный с фибрином в составе сгустка и тромба Этот тромбин продолжает быть ак­тивным как энзим и обуславливает образование фибрина из фибриногена в крови, омывающей тромб, несмотря на содержание в ней в физиологичес­ких пределах естественных антикоагулянтов антитромбина III и гепарино­вого кофактора II Данные антикоагулянты в физиологических концентра­циях снижают активность свободного тромбина, циркулирующего с плазмой крови Дело в том, что фибрин сгустка одновременно со связыванием тром­бина связывает и эти биоактивные вещества, после чего они теряют свой­ства антикоагулянтов Поэтому введение гепарина больным после индук­ции тромбогенеза не может остановить тромбообразования, так как не приостанавливает образование фибрина из фибриногена в крови, контакти­рующей с поверхностью тромба Кроме того, показано, что тромбин, свя­занный с растворимыми веществами, образующимися при деградации фиб­рина, также свободен от угнетающих его активность влияний антикоагулянтов плазмы крови и гепарина

Если альтерация эндотелия и сосудистой стенки ведет к связыванию тромбина внеклеточным матриксом, то связанный таким образом тром­бин продолжает быть активным в среде с содержанием антитромбина III, эквивалентным его физиологической концентрации в плазме крови Все это проясняет причину ретромбоза венечных аргерий после их ангиоплас­тики, несмотря на рутинное введение гепарина в больших дозах Травма сосудистой стенки и десквамация эндотелиоцитов ведут к образованию зна­чительной поверхности для связывания тромбина, который остается актив­ным, несмотря на достаточное для инактивации свободного тромбина со­держание в плазме антикоагулянтов Недостатки гепарина - это частное проявление верности одного из общих патогенетических принципов фар­макотерапии, который мы позволим постулировать себе следующим обра­зом излишние разноуровневые блокада и модуляция регуляции на разном уровне в результате действия лекарств - это одна из наиболее частых и фундаментальных причин неэффективности действия средств фармако­терапии и ее патогенности

В этой связи препаратами, привлекающими все большее внимание в качестве антикоагулянтов выступают гирудин и его производное гирулог

Гирудин - это наиболее мощный из известных прямых ингибиторов тром­бина, ключевого фермента тромбогенеза В последние десятилетия специ­фическая фармакопрофилактика тромбоза и тромболитическая терапия стали необходимыми элементами системы лечения больных с нестабильной сте­нокардией, инфарктом миокарда, после ангиопластики венечных артерий и интенсивной терапии во многих областях хирургии При этом стало ясно, что противопоказания к лечебной гипокоагулемии, системные побочные действия антикоагулянтов и неуправляемость их эффектов делают невоз­можной профилактику тромбоза и тромболизис лекарствами у многих боль­ных Так, ацетилсалициловая кислота, нарушая функционирование простаг- ландиновой стресс-лимитирующей системы, представленной на периферии во всех органах и тканях, может у части больных усилить артериальную гипертензию и вызывать обострения язвенной болезни и бронхиальной ас­тмы Поэтому для предупреждения гиперкоагулемии и тромбоза ацетилса­лициловую кислоту назначают в относительно небольших дозах (30 мг внутрь в сутки), стремясь к избирательному эффекту Избирательный эф­фект ацетилсалициловой кислоты как антикоагулянта - это торможение аг­регации тромбоцитов через снижение образования тромбоксана А, при не­угнетенном образовании и высвобождении эндотелиоцитами антиагреганта простациклина

Варфарин препятствует витамин-К зависимому карбоксилированию в печени Это снижает активность в плазме крови факторов свертывания, об­разование которых в печени идет с участием витамина К Протромбиновое время у больных, которым вводят варфарин, возрастает через 48 ч от начала введения препарата В основном варфарин снижает протромбиновое время через возникновение под влиянием препарата дефицита седьмого фактора свертывания крови При острых коагулопатиях у хирургических больных применение варфарина затруднительно из-за относительно медленного раз­вития гипокоагулемии и длительного последействия

Все это заставляет искать альтернативу гепарину в практике интенсив­ной терапии хирургических больных При этом основные преимущества прямых ингибиторов тромбина гирудина и гирулога представляются следу­ющим образом

♦ способность ингибировать тромбин, связанный с тромбом и внекле­точным матриксом,

♦ дефицит в организме антитромбина III не может обусловить толеран­тность к гирудину и гирулогу;

♦ в отличие от гепарина, прямые ингибиторы тромбина не теряют свойств антикоагулянтов под влиянием высвобождаемого активиро­ванными кровяными пластинками четвертого фактора тромбоцитов.

Внедрение в клиническую практику высокоэффективных антикоагулянтов, чей эффект достоверно предсказуем, не исключит из лечебной работы необхо­димость частой фиксации показателей свертывающей системы крови, выра­женности тромбогенного потенциала сосудов и активности их антисистем.

Протромбиновое время - это временной интервал между добавлени­ем тканевого тромбопластина (тканевого фактора и фосфолипидов) к ре- кальцифицированной плазме и образованием в плазме крови сгустка фиб­рина. У здоровых людей протромбиновое время находится в пределах 11-14 с. Определение протромбинового времени позволяет судить об активнос­ти внешнего и общего механизмов свертывания крови (схема 8. 2). Рост

протромбинового времени - это наиболее чувствительный маркер дефи­цитов в крови седьмого и десятого факторов свертывания крови. Увели­чение протромбинового времени могут также обуславливать дефициты в организме пятого фактора свертывания крови, протромбина и фибри­ногена. Протромбиновое время - это критерий состояния общего и внут­реннего механизма свертывания крови на организменном уровне и дефи­цитов на системном уровне факторов свертывания крови (табл. 8. 5). Поэтому при тромбогенезе как преимущественно локальном типовом патологическом процессе оно часто остается в пределах диапазона нор­мальных колебаний.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) у здоровых людей колеблется от 22 до 36 с. Оно представляет собой временной промежуток после добавления фосфолипида как действующей основы тромбопластина к рекальцифицированной плазме, которую предварительно инкубируют с инертными частицами, вызывающими контактную активацию внутреннего механизма свертывания крови. Увеличение этого времени свидетельствует о снижении в плазме крови концентраций факторов ее свертывания VIII, IX, XII на 30 % и более от верхнего предела диапазона нормальных колебаний. АЧТВ как критерий преимущественно внутреннего механизма свертывания крови часто остается в нормальных пределах после индукции тромбогенеза у больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболией легоч­ной артерии.

Тромбиновое время, составляющее в норме от 11 до 18 с, растет при диссеминированном внутрисосудистом свертывании в стадии гипо- коагулемии (коагулопатии потребления), гипо- и дисфибриногенемиях. Этот показатель не отражает интенсивность тромбообразования и увеличения массы сгустка за счет приращения к нему фибрина в локусе тромбогенеза, которые определяет активность тромбина, связанного с фибрином сгустка.