Этапы функционирования нейтрофилов как клеточных эффекторов острого воспаления 2 страница

♦ гиперкатехоламинемия в крови, притекающей к кардиомиоцитам по венечным артериям;

♦ рост концентрации ионизированного кальция в цитоплазме кардио­миоцитов;

♦ гипоэргоз как следствие недостаточного гликолиза и причина нару­шений ионного состава и отека клеток сердца.

Электрофизиологические свойства и сократительная способность кар­диомиоцитов в основе своей имеют активное (происходящее с использова­нием свободной энергии) функционирование системы поддержания ионно­го равновесия между клетками сердца и средой их обитания. Уже через несколько секунд после возникновения ишемии кардиомиоцитов измене­ния клеточного метаболизма вызывают нарушения трансмембранного по­тенциала и способности клеток к сокращению.

Вследствие гипоэргоза (энергетического голодания) в клетках сердца ком­пенсаторно активируется анаэробный гликолиз, который не может устранить недостатка свободной энергии. Гипоэргоз клеток сердца в силу ограниченно­сти в них запасов аденозинтрифосфата (АТФ) и креатинфосфата развивается быстро. Данные экспериментов свидетельствуют, что процесс цитолиза кле­ток сердца становится необратимым, когда содержание в них АТФ падает до уровня меньшего, чем 10 % величины нормального содержания.

Сердце для биологического окисления может использовать все из дос­тупных в организме источников свободной энергии. Натощак, когда уро­вень липолиза относительно высок, миокард в основном утилизирует сво­бодные жирные кислоты. ' Если физическая нагрузка, военно-травматичес­кий шок, сепсис, другие патологические состояния и процессы приводят к лактатному ацидозу, то основным источником свободной энергии для кар- диомиоцитов становится молочная кислота. У больных, которым произво­дят внутривенную инфузию раствора глюкозы и инсулина, биологическому окислению в сердце преимущественно подвергается глюкоза. В этой связи можно считать, что в силу широкого спектра веществ, циркулирующих с кро­вью, которые сердце может использовать в качестве энергетических субстра­тов, снижение содержания в плазме крови того или иного источника свобод­ной энергии не ограничивает потребления свободной энергии миокардом.

Интенсивность и адекватность улавливания и утилизации кардиомио- цитами свободной энергии в основном зависит от соотношения между их потребностью в кислороде и доставкой к ним О_г

35 % массы сердечной мышцы составляют митохондрии. Как орган, в котором особенно высок уровень аэробного метаболизма, сердце обладает рядом особенностей:

1. Особо высокая активность в кардиомиоцитах энзимов биологического окисления - необходимое условие нормальной насосной функции сердца. Этот исключительный среди других органов организма уровень активности дыха­тельных ферментов возможен лишь в определенном диапазоне колебаний в цитозоле и митохондриях кардиомиоцитов напряжения кислорода. При пато­логическом снижении напряжения 0₂ уровень активности дыхательных фер­ментов резко падает, и возникает дисфункция сердца как насоса системы кро­вообращения, то есть развивается сердечная недостаточность.

2. Функция сердца зависит от определенного уровня аэробного глико­лиза, поддержание которого невозможно без нормального отношения по­требности сердца в кислороде к доставке ему 0₂. Патологический рост от­ношения быстро угнетает аэробный гликолиз. В результате возникает дефицит свободной энергии в кардиомиоцитах, обуславливающий падение сократимости и расстройства сердечного ритма.

Когда транспорт кислорода по венечным артериям полностью удовлет­воряет потребность в нем сердца, то концентрации цитрата и аденозинтри- фосфата в цитозоле кардиомиоцитов достаточно велики для того, чтобы тормозить активность ключевого фермента анаэробного гликолиза фосфоф- руктокиназы. Падение напряжения кислорода в цитозоле кардиомиоцитов ниже определенного уровня ведет к снижению в нем содержания аденозйн- трифосфата и цитрата и растормаживает анаэробный гликолиз. При ише­мии в строго патофизиологическом смысле, когда аккумуляция лактата и протонов вследствие прекращения кровотока тормозит в кардиомиоцитах анаэробный гликолиз, клетки сердца лишаются последнего источника сво­бодной энергии. Кроме того, свою роль в торможении анаэробного глико­лиза играет обусловленное гипоксией и прекращением кровотока накопле­ние в кардиомиоцитах восстановленного никотинамидадениндинуклеотида.

Энергетическое голодание клетки и рост содержания протонов в ее ци­тозоле тормозят большинство из биохимических реакций на клеточных мем­бранах и в клетке, которые протекают при участии ферментов. Основным следствием тотального на клеточном уровне угнетения активности фермен­тов выступает нарушение ионного равновесия между клеткой и средой ее обитания. В частности, прекращается активный АТФ-зависимый транспорт ионов.

Вызванная энергетическим голоданием блокада активного выведения натрия из клетки и связанного с ним поступления в клетку калия приводит к росту содержания натриевого катиона в цитозоле клеток, испытывающих недостаток кислорода. Кроме того, рост содержания протонов в цитозоле клеток увеличивает АТФ-независимое выведение из клетки Н⁺ в обмен на поступление в нее катиона натрия. Это служит причиной еще большего уве­личения содержания натрия в клетках. Рост содержания натрия ведет к по­ступлению в клетки воды из межклеточных пространств. Отек клеток обо­стряет их гипоксию, создавая чисто механическое препятствие периферическому кровообращению в зоне циркуляторной гипоксии.

Одновременно с ростом содержания натрия и развитием клеточного отека из клеток выходит калий. Предположительно выход калия обусловлен от­крытием в результате гипоэргоза АТФ-зависимого мембранного калиевого канала.

В соответствии с законом поддержания электронейтральности жидких сред организма выход калия из клеток задерживает в них протоны, что ус­коряет развитие внутриклеточного ацидоза. Ацидоз развивается быстро, в течение первых 10 с ишемии, одновременно со снижением сократительной способности ишемизированного участка миокарда.

Увеличение содержания кальция в цитоплазме клеток сердца, испыты­вающих острый дефицит кислорода, - это результат снижения скорости свя­зывания кальция саркоплазматическим ретикулумом вследствие гипоэрго­за кардиомиоцитов. Накопление кальция служит инициирующим моментом трех звеньев патогенеза ишемии клеток сердца, одновременно выступаю­щих частными механизмами цитолиза кардиомиоцитов:

♦ ишемическая контрактура сократительных кардиомиоцитов как ре­зультат постоянно высокой концентрации ионизированного кальция в цитоплазме, контрактура ведет к еще большему снижению крово­снабжения участка сердца, страдающего от циркуляторной гипоксии, и необратимости некробиотических изменений;

♦ увеличение содержания кальция в митохондриях, которое само по себе угнетает улавливание свободной энергии в виде АТФ при биологи­ческом окислении;

♦ активация фосфолипаз, ведущая к деструкции клеточных мембран че­рез накопление поверхностноактивных лизолецитинов.

Увеличение содержания кальция в цитоплазме ведет к захвату ионов кальция митохондриями, что увеличивает суммарный положительный за­ряд во внутримитохондриальном пространстве. Для уравновешивания рос­та положительного заряда в митохондриях в них происходит активный, свя­занный с потреблением свободной энергии в виде АТФ, процесс перемещения протонов из митохондрий в цитоплазму. Это еще в большей степени ограничивает величину свободной энергии, улавливаемой кардио- миоцитами в виде АТФ, так как часть АТФ утилизируется для выведения протонов из митохондрий.

Избыток кальция в цитоплазме ведет к сердечным аритмиям, снижаю­щим ударный объем левого желудочка. Артериальная гипотензия как ос­ложнение сердечной недостаточности, прогрессирующей вследствие арит­мий, увеличивает гипоэргоз сердца и кардиомиоцитов, снижая перфузионное давление миокарда.

Повреждения и дисфункция кардиомиоцитов вследствие ишемии и пос­ледующего возобновления кровотока в ишемизированном участке сердца во многом связаны с действием на клетки сердца свободных радикалов кислорода.

Под свободным кислородным радикалом понимают молекулу, которая содержит непарный электрон на внешней орбите, составляющего ее атома кислорода. Это лежит в основе высокой способности такой молекулы всту­пать в реакции с другими соединениями, то есть проявлять высокую реак- тогенность. В кардиомиоцитах восстановление кислорода с образованием молекулы воды при биологическом окислении идет двумя путями:

♦ тетравалентная восстановительная реакция с участием митохондри­альной цитохромоксидазы без образования каких-либо промежуточ­ных соединений, в ходе которой 95 % кислорода входят в состав мо­лекул образуемой воды;

♦ моновалентная реакция, в ходе которой образуются промежуточные соединения: супероксидные анионы, перекись водорода, гидроксиль­ный радикал, обладающие непарными электронами на внешней ор­бите атомов кислорода.

Супероксидный анион относительно других свободных кислородных радикалов, образуемых при моновалентной реакции, обладает относитель­но низкой реактогенностью. В физиологических условиях в реакции дис- мутации он трансформируется в перекись водорода. Это более стойкое соединение с еще меньшей реактогенностью, которое способно диффун­дировать на значительное расстояние от места своего образования. Опас­ность роста содержания в клетках сердца перекиси водорода состоит в образовании из нее в реакциях Хабер-Вайса и Фентона гидроксильного радикала.

Гидроксильный радикал - соединение нестойкое, но он обладает крайне высокой реактогенностью и активно встраивается в боковые цепи нена­сыщенных жирных кислот, приводя к перекисному окислению липидов. Выраженность цитотоксичности этих реакций во многом определяется до­ступностью в локусе их протекания ионов металлов с переходной валент­ностью, выступающих катализаторами образования высоко реактогенно- го гидроксильного иона.

Ишемия вызывает сдвиги клеточного обмена, способствующие образо­ванию свободных кислородных радикалов из того молекулярного кислоро­да, который клетка содержит после развития ишемии.

В разные периоды ишемии и реперфузии источники образования сво­бодных кислородных радикалов различны. Например, радикалы образуют­ся в митохондриях, на других мембранных структурах клеток миокарда, эдотелио- и лейкоцитов. Во время ишемии идет восстановление элементов электронно-транспортной цепи митохондрий, что приводит к усиленной утечке электронов из дыхательной цепи, которые, реагируя с молекуляр­ным кислородом, образуют супероксидные радикалы. Реперфузия восста­навливает биологическое окисление и улавливание свободной энергии в митохондриях, но интенсивность тока электронов по электронно-транспор- тной цепи при реперфузии невелика из-за недостатка аденозиндифосфата, что вновь служит причиной образования свободных кислородных радика­лов. Вероятно, что в ранних стадиях ишемии увеличенному образованию свободных кислородных радикалов противостоит действие супероксиддис- мутазы (СОД). Активность супероксиддисмутазы выступает обратной фун­кцией длительности ишемии. В результате низкой активности СОД после длительной ишемии митохондрии подвергаются все более и более сильно­му деструктивному действию свободных кислородных радикалов.

Эндотелиоциты капилляров содержат фермент ксантиндегидрогеназу. Ишемия ведет к трансформации энзима в оксидазную форму, катализатор превращения гипоксантина и ксантина в мочевую кислоту. При этом кисло­род выступает в роли акцептора электронов. Кислород, поступающий в ишемизированный участок сердца при реперфузии, восстанавливается дан­ной ферментной системой с образованием свободных радикалов.

Активированные нейтрофилы генерируют свободные радикалы, дей­ствие которых на мембраны клеток служит одной из причин вторичной аль­терации при воспалении, в том числе и сугубо патогенном, которое не име­ет биологической цели. В результате вторичной альтерации, связанной с высвобождением свободных кислородных радикалов активированными полинуклеарами, растет зона ишемического повреждения миокарда. Неяс­но, является ли активация нейтрофилов следствием ишемии и реперфузии, или это результат воспалительной реакции на некробиотические изменения клеточных элементов сердца.

Образование свободных кислородных радикалов на мембранах кардио- миоцитов связано с каскадом реакций образования арахидоновой кислоты и аутокисления катехоламинов. Активация фосфолипаз служит причиной гысвобождения арахидоната и норадреналина. Аутоокисление катехолами­нов, высвобождаемых ишемизированным миокардом, также служит источ­ником свободных кислородных радикалов.

Итак, ишемия и реперфузия ведут к массивному образованию свобод­ных кислородных радикалов в клетках сердца. Свободные кислородные радикалы вызывают перекисное окисление липидов, выступающего в каче­стве основной причины деструкции клеточных мембран. Предположитель­но, свободные кислородные радикалы также вызывают конформационные изменения мембранных протеинов и локализацию ряда белков-ионообмен- ников. Этим объясняют патологические изменения трансмембранного транс­порта ионов, предшествующие необратимой деструкции мембраны.

При неугнетенных аэробных биологическом окислении и гликолизе, несмотря на непрерывное образование свободных кислородных радикалов, кардиомиоциты нормально функционируют, благодаря равновесию между системами, генерирующими оксиданты, и защитными антиоксидантными системами. В сердце антиоксидантные системы представлены ферментами супероксиддисмутазой (СОД), каталазой и глутатионпероксидазой, а также другими эндогенными антиоксидантами: витамином Е, аскорбиновой кис­лотой и цистеином. Основной антиоксидантной системой кардиомиоцитов выступает СОД. Этот фермент представляет собой катализатор дисмутации супероксидных анионов в перекись водорода и молекулярный кислород, ускоряя скорость этой реакции в 109 раз. Одна из форм СОД содержит медь и цинк и присутствует в цитоплазме, другая, содержащая марганец, нахо­дится в митохондриях.

В инактивации перекиси водорода как основного источника высокоре- актогенного и особо цитотоксичного гидроксильного радикала существен­ную роль играют ферментные системы каталазы и глутатионпероксидазы, содержание которой в кардиомиоцитах выше. При ишемии резко падает концентрация в клетках сердца восстановленной формы шутатиона (ВФГ). Одновременно гипоэргоз угнетает активное выведение из клетки окислен­ной формы глутатиона (ОФГ). В результате в кардиомиоцитах почти блоки­руется превращение ВФГ в ОФГ, необходимое для активации глутатионпе­роксидазы. Поскольку глутатионпероксидаза удаляет из клеток перекись водорода, ишемия и гипоэргоз через резкое снижение активности глутати­онпероксидазы ведут к аккумуляции в цитозоле клеток сердца Н₂0,.

Витамин Е как антиоксидант действует в синергизме с аскорбиновой кислотой, захватывая свободные кислородные радикалы. В силу своей ли- пофильной природы витамин Е выступает в качестве внутримембранного антиоксиданта, тогда как витамин С, основной элемент водорастворимой системы электронного транспорта, осуществляет свое действие в цитоплаз­ме или во внеклеточной жидкости.

Ишемия угнетает защитные антиоксидантные внутриклеточные систе­мы. В основном эти патологические сдвиги затрагивают, по-видимому, ми­тохондриальную супероксиддисмутазу, активность которой вследствие пол­ного прекращения доставки к клеткам кислорода с кровью падает на 50 %.

После угнетения гипоксическим гипоэргозом антиоксидантных систем клетки восстановление доставки к ней молекулярного кислорода предполо­жительно повышает образование свободных кислородных радикалов до уровня, превышающего нейтрализующую способность митохондриальной СОД (окислительный стресс). Восстановление кровотока (реперфузия) после кратковременной ишемии (30-60 мин) не вызывает окислительный стресс в силу относительной интактности антиоксидантных систем. Реперфузия после длительной ишемии, когда защитные механизмы более ослаблены, через окислительный стресс вызывает некробиотические изменения карди­омиоцитов. Снижение активности СОД вследствие ишемии и реперфузии специфично для митохондриальной СОД.

Падение активности митохондриальной СОД нарушает функцию ми­тохондрий и в еще большей степени блокирует улавливание клеткой сво­бодной энергии. Предположительно вследствие угнетения антиоксидант- ной системы митохондриальной СОД резко растет активность второй по значимости антиоксидантной системы кардиомиоцитов, системы глута- тионпероксидазы.

Быстрое восстановление кровообращения в ишемизированном участке сердца под влиянием тромболитической терапии - это наиболее эффектив­ный способ восстановления функций, испытавших гипоксию и гипоэргоз кардиомиоцитов. Однако запоздалая реперфузия, восстанавливающая дос­тавку кардиомиоцитам с угнетенными антиоксидантными системами кис­лорода как субстрата образования свободных кислородных радикалов, уси­ливает некробиотические изменения клеток сердца и ускоряет их цитолиз. Поэтому в настоящее время ведется интенсивный поиск и исследование средств, увеличивающих антиоксидантную способность клеток сердца.

Ишемия вызывает цитолиз, активируя разрушающие мебраны кардио­миоцитов фосфолипазы. Эти ферменты катализируют трансформацию нор­мальных липидов клеточных мембран в поверхностноактивные соедине­ния, которые разрушают мембраны. Так, гипоксия и гипоэргоз активируют фосфолипазу А₂, при воздействии которой на лецитин мембран образуется лизолецитин. Лизолецитин, вступая в соединение с молекулой любой не­связанной внутриклеточной кислоты (линолевой и др. ), образует высоко поверхностноактивные лизофосфолипидные мицеллы, что служит причи­ной деструкции мембран.

Ишемия сердечной мышцы, особенно проявляющая себя стенокардией, ведет к усилению адренергической нейрогуморальной стимуляции сердца. В результате происходит избыточная аккумуляция в кардиомиоцитах цик­лического аденозинмонофосфата. Это служит причиной устойчивого и па­тогенного возрастания содержания в цитозоле ионизированного кальция, дисфункций и цитолиза клеток сердца.

Гипоксический гипоэргоз ведет к аккумуляции в цитозоле клеток сердца цитотоксичных продуктов метаболизма. К ним относят поверхностноактив­ные липиды, образующиеся из неокисленных экзогенных жирных кислот.

Ишемия, тяжелая циркуляторная гипоксия и гипоксический гипоэргоз сердца вызывают цитолиз его клеток и через патогенные межклеточные взаи­модействия, составляющие порочный круг патогенеза при ишемии (схема 9. 2).

Активированные нейтрофилы в зоне ишемического повреждения серд­ца представляют собой клеточный эффектор острого воспаления, во мно­гом лишенного биологической цели, которое через высвобождение поли- морфонуклеарами свободных кислородных радикалов и экзоцитоз из нейтрофилов протеолитических ферментов увеличивает массу кардиомио­цитов, подвергшихся некробиотическим изменениям. Каскад реакций свер­тывания крови и связанная с ним активация системы комплемента по аль­тернативному пути, аккумуляция в ишемизированном участке такого флогогена как лейкотриен В₄ служат индукторами воспаления в части серд­ца, пораженной гипоксией и гипоэргозом.

Роль патогенных межклеточных взаимодействий в распространении зоны ишемических повреждений клеток, которые в очаге ишемии и воспаления во многом осуществляются через высвобождение клетками цитокинов, под-

Схема 9. 2. Порочный круг межклеточных взаимодействий при ишемии

 

черкивает следующее определение ишемии миокарда: миокардиальная ишемия - это гипоксия миокарда, которую характеризуют

♦ интенсивное высвобождение соответствующими клетками в очаге ишемического повреждения фактора некроза опухолей;

♦ усиленное образование в нем свободных кислородных радикалов;

♦ потеря микрососудами из системы венечных артерий в зоне ишеми­ческого повреждения способности к расширению в ответ на сосудо­расширяющие паракринные влияния со стороны эндотелиоцитов;

♦ некробиотические изменения кардиомиоцитов.

Известно, что рекомбинантный фактор некроза опухолей, не обладаю­щий биологической активностью своего естественного аналога, но тормо­зящий экспрессию его гена, сохраняет реактивность гладкомышечных эле­ментов сосудистой стенки ветвей венечных артерий по отношению к вазодилатирующим паракринным сигналам их эндотелиоцитов и снижает выраженность некробиотических изменений клеток сердца, обычно вызы­ваемых эндогенным фактором некроза опухолей.

Усиленная адгезия полиморфонуклеаров к эндотелиоцитам в зоне ише­мии представляет собой результат активации нейтрофилов и (или) эндотели­оцитов. In vitro гипоксия эндотелиоцитов с последующим восстановлением доставки к ним кислорода приводит к росту прилипания полиморфонуклеа­ров к эндотелиальным клеткам, который в основном связан с функциониро­ванием таких адгезивных молекул как Р-селектин, Е-селектин, а также меж­клеточная адгезивная молекула-1. Свою роль в адгезии нейтрофилов к эндотелию играют эндотелиоцитарный интерлейкин-1, фактор активации тромбоцитов, а также высвобождаемые эндотелиоцитами при ишемии и реперфузии свободные кислородные радикалы, тромбоксан В₂ и снижен­ное образование оксида азота. Значение адгезивных молекул в развитии воспаления в ответ на ишемию подчеркивает торможение воспаления анти­телами, специфичными по отношению к ним. В эксперименте было показа­но, что такие антитела снижают выраженность некробиотических измене­ний тканей, связанных с ишемией и реперфузией.

Главную цель терапии ишемической болезни сердца, то есть его цирку­ляторной гипоксии, можно определить следующим образом:

Оптимальное снижение отношения между потребностью сердца в кислороде и доставкой к его клеткам 0₂, которое повышает способность сердца реагировать усилением насосной функции в ответ на рост потреб­ления кислорода всем организмом. Иными словами, необходимо так сни­зить потребность кардиомиоцитов в кислороде и повысить транспорт 0₂ в их цитозоль, чтобы сердце отчасти или полностью восстановило спо­собность повышать выброс крови в аорту и легочную артерию для удов­летворения возросшей потребности органов и тканей в кислороде, энерго­пластических субстратах и агентах гуморальной регуляции.

Данная цель терапии хронической циркуляторной гипоксии миокарда, обусловленной атеросклерозом, недостижима без строгого следования об­щим принципам лечения стенокардии, которые сводятся к устранению фак­торов риска атеросклероза. Так, важно прекратить курение и через приме­нение системы общеоздоровительных мероприятий и антигиперлипопро- теинемических средств произвести коррекцию гиперхолестеринемии; су­ществует возможность обратного развития атеросклеротического поражения сосудов, если содержание холестерина в плазме крови падает до уровня 1, 5—1, 8 г/л.

Исторически первыми средствами терапии стенокардии были нитраты, которые остаются одним из основных средств лечения ишемической болез­ни сердца. Одной из положительных сторон действия нитратов следует счи­тать снижение ими конечно-диастолического давления в левом желудочке через снижение общего венозного возврата к сердцу. Действуя таким обра­зом, нитраты повышают перфузионное давление субэндокардиальнош слоя миокарда левого желудочка (схема 9. 3).

Назначения нитратов и других сосудорасширяющих средств избегают при стенокардии, обусловленной тяжелым аортальным стенозом. Гипоэр- гоз клеток сердца, который проявляет себя грудной жабой, у больных с аор­тальным стенозом обусловлен не атеросклеротическим поражением венеч­ных артерий, а прежде всего кардиомиопатией, вторичной по отношению к концентрической гипертрофии стенок левого желудочка в стадии деком­пенсации. В этой стадии развитие сети капилляров миокарда и его нервных элементов отстает от роста массы кардиомиоцитов. У больных с аорталь­ным стенозом в его терминальной стадии нитраты могут через снижение преднагрузки сердца опасно уменьшить конечно-диастолический объем левого желудочка. Это резко ограничивает его ударный объем, и без того уже сниженный вследствие сердечного порока. Поэтому назначение нитра­тов больным со стенокардией вследствие аортального стеноза может при­вести к трудно купируемой артериальной гипотензии.

Нитраты и вазодилятаторы не применяют при гипертрофической кар- диомиопатии, так как снижение конечно-диастолического объема левого

Схема 9. 3. Положительные стороны фармакодинамики нитратов при лечении ишемической болезни сердца

 

желудочка при обструкции его выносящего тракта также может привести к опасному снижению АД. При кардиогенном шоке дилатация вен и резис­тивных сосудов вследствие эффекта нитратов на сосудистую стенку может привести к необратимой артериальной гипотензии.

Бета-блокаторы - это неоднородная группа препаратов, представителей которой классифицируют в зависимости от избирательности действия на бета-один- и бета-два-адренорецепторы. Через снижение интенсивности стимуляции кардиальных бета-адренорецепторов бета-блокаторы снижают частоту сердечных сокращений и в меньшей степени уменьшают силу со­кращений саркомеров миокарда. Все это может привести к снижению по­требности сердца в свободной энергии, снизить остроту гипоэргоза кардио- миоцитов и устранить стенокардию.

В малых дозах бета-один-селективные средства (метопролол и атено- лол) вызывают бронхоспазм реже, чем бета-блокаторы, лишенные такой избирательности. Кроме того, в небольших дозах, бета-один-селективные средства в меньшей степени способствуют прогрессированию атероскле­роза периферических артерий.

Схема 9. 4. Позитивные стороны фармакодинамики антагонистов кальция

 

Неизбирательные бета-блокаторы, блокируя возбуждение сосудистых бета-два-адренорецепторов на периферии, через спазм периферических ар­терий небольшого диаметра и связанную с ним модуляцию высвобождения эндотелиоцитарных цитокинов, могут ускорить развитие атеросклероза.

Необходимо тщательно «титровать» дозу бета-блокатора у каждого боль­ного, прекращая ее увеличивать, когда частота сердечных сокращений сни­зится до 55-60 мин^-1 в покое и до 90-100 мин¹ при нагрузке. Дальнейшее увеличение дозы, еще более усиливая отрицательный эффект блокады бета- один-адренорецепторов на частоту генерации импульсов возбуждения во­дителем ритма, проводимость и сократимость кардиомиоцитов, может при­вести к артериальной гипотензии. В этой связи вполне понятно выделение таких противопоказаний к назначению бета-блокаторов как тяжелая сер­дечная недостаточность и выраженная брадикардия в покое. Следует заме­тить, что при использовании бета-адреноблокаторов, обладающих внутрен­ней симпатомиметической активностью (ацебутолол), не следует ориенти­роваться на частоту сердечных сокращений в условиях покоя как на крите­рий силы действия препаратов данного класса.

Кроме того, противопоказаниями к назначению бета-один-адрено- блокаторов служат обструктивные расстройства внешнего дыхания (в том числе и в анамнезе) и тяжелый облитерирующий атеросклероз перифери­ческих артерий.

Антагонисты кальция - неоднородная группа лекарственных средств, в различной степени обладающих рядом позитивных эффектов на звенья па­тогенеза ишемической болезни сердца (схема 9. 4). В основе такого побоч­ного действия антагонистов кальция как головокружение лежит снижение кровотока через соответствующие центры головного мозга, связанное с умень­шением ударного объема левого желудочка при падении общего перифери­ческого сосудистого сопротивления под влиянием антагонистов кальция. При этом в результате церебральной ауторегуляции объемной скорости кровото­ка, на которую не влияют антагонисты кальция, общее сосудистое сопротив­ление на уровне головного мозга не подвергается значительным изменениям. Все это влечет за собой перераспределение минутного объема кровообраще­ния с падением объемной скорости кровотока в головном мозге.

Опасным осложнением терапии с использованием антагонистов каль­ция выступает артериальная гипотензия, обусловленная снижением сокра­тимости сердца и общего периферического сосудистого сопротивления. Пе­риферические отеки как побочный эффект препаратов данной группы выступают следствием падения линейной скорости кровотока по капилля­рам и возрастанием в них гидростатического давления вследствие сниже­ния общего периферического сосудистого сопротивления и уменьшения силы сердечных сокращений.

Антагонисты кальция, которые служат средством выбора при лечении больных с ишемической болезнью сердца и непереносимостью нитратов и бета-блокаторов, как мощные коронарные вазодилятаторы особенно эффек­тивны при стенокардии Принцметала, основное звено патогенеза которой - спазм венечных артерий.

Глава 10 ГОЛОДАНИЕ

Голодание - патологическое состояние, которое на определенной ста­дии развития характеризуют дисфункции всех функциональных систем, а также дефицит энергии и массы во всех органах эффекторах функций и клеточных элементах организма. Голодание вызывает низкая относительно потребностей клеток доставка к ним нутриентов или устойчивый (пато­логический) сдвиг метаболизма в сторону катаболических процессов.

Нутриенты - это вещества, которые представляют собой потенциаль­ные источники свободной энергии, улавливаемой при биологическом окис­лении, или субстраты для анаболических процессов. Нутриенты поступают во внутреннюю среду организма после переработки пищи в ходе полостно­го, мембранного пищеварения и всасывания продуктов переработки из про­света кишечника или в результате расщепления с высвобождением нутри­ентов соединений, в виде которых организм аккумулирует источники энергии и пластический материал (гликоген, триглицериды жировой ткани и др. ).

⇐ Предыдущая891011121314151617Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: