Депрессивные расстройства 14 страница

Гепатотоксичность

Эта достаточно редкая реакция в первую очередь ассоциируется с применением ипрониази-да — гидразинового ИМАО, который в настоящее время снят с производства. Гепатотоксичность, по всей видимости, вызывается высвобождением гидразина, а при применении негид-разиновых ИМАО этого никогда не происходит. При применении современных гидразиновых ИМАО (фенелзин, изокарбоксазид) риск развития гепатотоксического действия очень низок.

Другие побочные явления

К другим реакциям относятся синдром, напоминающий красную волчанку, опять же связанный с применением ипрониазида; кожная сыпь; общее подавление периода сна — фазы быстрого движения глаз.

Так же, как и другие антидепрессанты и ли-тий, ИМАО могут вызывать повышение массы тела. В отличие от трициклических антидепрес-сантов, препараты ИМАО не действуют на хо-линергические рецепторы и поэтому не вызывают сухости во рту, расстройства зрения и запоров. Однако так же, как и в случае с трицик-лическими антидепрессантами, адренергичес-кое действие ИМАО вызывает задержку мочеиспускания.

К наиболее часто встречающимся психопа-тологическим проявлениям интоксикации пре-паратами ИМАО относится развитие гипомани-кального или маниакального эпизода. Также могут наблюдаться неусидчивость, гиперактив-ность, ажитация, раздражительность и помра-чение сознания. Известны отдельные сообщения о развитии параноидных состояний как осложнений при терапии ИМАО.

ДРУГИЕ ВИДЫ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

Венлафаксин

Венлафаксин является единственным предста-вителем своего класса, доступным клиническому применению (в настоящее время на стадии разработки находятся еще 2 препарата — дуо-локсетин, милниципрам) [51]. В рамках своего терапевтического диапазона венлафаксин по-давляет обратный захват как серотонина, так и норадреналина. В ходе исследований в лабо-раторных условиях было показано, что ин-тенсивность подавления захвата серотонина у этого препарата в 5 раз превосходит интенсивность захвата норадреналина. Профиль побочных свойств венлафаксина в полной мере соответствует этим экспериментальным данным [52]. В начале своего терапевтического диапазона венлафаксин вызывает такие же побочные симптомы, как и СИОСЗ.

Безопасность при острой передозировке

Подобно СИОСЗ и нефазодону венлафакисин не обладает выраженным действием не натриевые канальцы и благодаря этому имеет широкий терапевтический индекс [53]. При разработке препарата в период его клинических испытаний больные переносили без дальнейших серьезных последствий одномоментное назначение более чем 6750 мг препарата [54]. Подобная острая передозировка не потребовала специфических терапевтических мероприятий, кроме сестринского ухода в связи такими побочными яв-лениями, как тошнота и рвота. Кстати, рвота сама по себе уменьшает тяжесть проявлений значительной передозировки препарата.

Переносимость препарата при его острой передозировке

Наиболее часто наблюдаемые побочные явления (например, тошнота и сонливость) при назначении венлафаксина напоминают те, которые возникают при приеме СИОСЗ, в частности, на фоне рекомендуемых стартовых дозировок (75 мг/сут) (см. табл. 7. 25). Это соответствует фармакологическим особенностям венлафаксина, так как его наиболее интенсивное действие проявляется в виде подавления обратного захвата серотонина.

Тем не менее при дальнейшем увеличении дозировки венлафаксин вызывает ряд других осложнений, зависящих от уровня дозировки, включая повышение артериального давления, усиление потоотделения и тремор (табл. 7. 26). Это соответствует данным о том, что при высоких дозировках венлафаксин вызывает физиологически значимое потенцирование норадреналина путем подавления механизма его обратного захвата. Данные случаи повышения артериального давления вызвали некоторые опасения, однако это побочное действие препарата редко проявляется при дозировках, ниже 225 мг/сут [54, 55]. При клинических испытаниях препарата такое осложнение наблюдалось менее чем у 3 % больных (отмена назначений потребовалось только 1 % больных) [55]. В среднем, увеличение артериального давления составило:

• 1 мм рт. ст. у больных, принимавших 75 мг/сут венлафаксина;

• 2 мм рт. ст. у больных, принимавших 225 мг/сут венлафаксина;

• 7, 5 мм рт. ст. у больных, принимавших 375 мг/сут венлафаксина [56].

Возраст, пол, состояние почечной и печеночной функций и изначальный уровень артериального давления больного не являлись клинически значимыми предикторами риска развития данного осложнения [54-57]. При про-ведении клинических испытаний новых препаратов больных с неустойчивым артериальным давлением не включают в исследования, поэтому трудно судить, является ли такая неустойчи-вость фактором риска при приеме венлафаксина. При испытании венлафаксина все больные были разбиты на четыре группы по признаку величины артериального давления. При приеме венлафаксина в группе больных с наиболее высоким артериальным давлением наблюдалось его снижение [54].

Больным, у которых клинически значимо проявлялось повышение артериального давления при приеме венлафаксина, как правило, не приходилось отменять препарат и удавалось купировать это осложнение назначением гипо-тензивных средств. У этих больных не отменяли венлафаксин, потому что только он (после неудачного лечения другими антидепрессантами) положительно действовал на клинические проявления депрессии.

Когда это было возможно, применялись и другие методы: уменьшение дозировки или переключение на другой класс антидепрессантов. Таким образом, главным было своевременное обнаружение этого осложнения, а лечение его не представляло сложностей. Фактически в рамках клинических испытаний все случаи повышения артериального давления у больных произошли в течение первых двух месяцев лечения, что и делает этот период временем тщательного наблюдения [54-57]. Мы рекомендуем в течение этого периода у всех больных, принимающих препарат в дозировке свыше 225 мг/сут, во время каждого посещения врача измерять артериальное давление.

Безопасность при длительном применении

Так же, как и в случае с СИОСЗ, нам не известны какие-либо сообщения о серьезных осложнениях при длительном назначении венлафаксина. Тем не менее для абсолютной уверенности в этом необходимы более обширные сведения о длительном приеме венлафаксина депрессивными больными.

Переносимость на отдаленных этапах терапии венлафаксином

В соответствии со своими фармакологическими особенностями венлафаксин вызывает дисфункции половой сферы с такой же частотой и такие же по клинике, как и СИОСЗ (табл. 7. 27). Такое действие проявляется спустя несколько недель терапии при стабильной дозировке.

Нефазодон и тразодон

Безопасность при острой передозировке

Нефазодон, так же как СИОСЗ и венлафаксин, ока-зывает незначительное действие на натриевые канальцы и поэтому не замедляет внутрисер-дечную проводимость. В результате на стадии клинических испытаний препарата больные переносили одномоментную передозировку препарата свыше 11, 2 мг без какой-либо необходимости в последующих специальных терапевтических мероприятиях [58, 59]. Один больной, который не входил в группу исследования, принял одномоментно около 2000-3000 мг нефазодона вместе с алкоголем и метакарбо-молом. После этого он перенес кратковременный судорожный приступ, закончившийся без каких-либо последствий (случай не документирован).

Переносимость при острой передозировке

При сравнительном анализе побочных явлений, возникающих в результате применения антидепрессантов нового поколения и нефазодона, наиболее часто ассоциировалось головокружение [1]. Эти результаты согласуются с экспериментальными фармакологическими данными, которые указывают на существенные отличия нефазодона от других новых антидепрессантов в том, что его основным действием является блокада 5-НТ2А рецепторов.

Т^азодон может оказывать седативное действие, вызывающее жалобы на усталость и " загруженность лекарством", а также замедление мышления. Это ограничивает возможность повышения дозировки препарата до терапевтически эффективного (в смысле антидепрессивного эффекта) уровня (60). Несмотря на структурное подобие двух препаратов, выраженность данного побочного действия у них разная (у нефазодона значительно меньшая). Возможно, это является результатом того, что нефазодону в меньшей степени присуще свойство блокировать гистаминовые рецепторы [61]. На более оптимистической ноте следует отметить, что тразо-дон, вследствие его седативного эффекта часто используют в качестве вспомогательного снотвор-ного средства, в том числе и у больных, прини-мающих СИОСЗ и испытывающих бессонницу.

По сравнению с другими новыми антиде-прессантами у нефазодона была явно ниже частота возникновения следующих побочных явлений:

• Раздражительности, нервозности.

• Тремора.

• Бессонницы.

• Анорексии.

• Повышенного потоотделения (см. табл. 7. 25).

Кстати, частота возникновения раздражи-тельности, нервозности, анорексии и ощущения сердцебиения при применении нефазодона была ниже, чем при приеме плацебо. В результате можно предположить, что этот препарат может оказывать непосредственное анксиоли-тическое действие у больных с депрессивным расстройством. Частота прерывания больными терапии нефазодоном, так же как и при использовании всех других антидепрессантов, с нарастанием дозировки препарата повышается. Частота этого явления может недооцениваться в связи с различиями в используемых методиках исследования (методика с фиксированными ди-апазонами дозировки и методика с истинно фиксированными дозировками) (см. табл. 7. 28). Частота возникновения половых дисфункций при приеме нефазодона также ниже, чем при приеме других новых антидепрессантов (см. табл. 7. 27). Однако эти данные показывают, что при разработке новых препаратов использовались существенно различающиеся методики выявления этих жалоб и их квалификации. Если это отличие нефазодона (так же как и бупропиона) будет воспроизведено и в других исследованиях, то этот препарат может стать неплохой альтернативой для больных, которые испытывают проблемы со стороны половой сферы при приеме СИОСЗ или венлафаксина.

При обсуждении тразодона низменно возникают опасения в плане проблемы приапиз-ма. Однако, это побочное явление наблюдается достаточно редко, у 1 на 6000 леченных больных мужского пола [62, 63]. Если больной предупрежден о возможности появления этого осложнения, он сможет быстро прекратить прием препарата. Явления приапизма при этом редуцируются без дополнительных терапевтических вмешательств. В настоящее время при затяжном характере этого синдрома предпочтительнее использование непосредственной инъекции в луковицу пещеристого тела, чем хирургическое разрешение проблемы, которое в 50 % случаев осложнялось импотенцией [64, 65]. При нехирургическом вмешательстве вероятность импотенции очень невелика и зависит от длительности существования симптомов до начала этого лечения [66]. Последнее является дополнительным основанием для полной ин-формированности больного, которая определяет возможность раннего выявления осложнения.

Безопасность и переносимость при длительном применении препаратов

Как и в случае с СИОСЗ и венлафаксином, до сих пор не существует сообщений о серьезных осложнениях при длительном назначении не-фазодона. Тем не менее для абсолютной уверенности в этом необходимы более обширные сведения о длительном приеме препарата депрессивными больными.

Бупропион

Безопасность при острой передозировке

Бупропион является единственным антидепрессантом из класса аминокетонов, доступным для клинического применения. Профиль его побочных свойств отличается от всех других антидепрессантов. Бупропион, по существу, не обладает антихолинергическим и антигистаминным действием, а также не вызывает ортостатичес-кой гипотонии. Основные побочные действия препарата соответствует его свойствам как непрямого агониста дофамина и норадреналина и включают:

• Беспокойство.

• Чрезмерную двигательную активность.

• Тремор.

• Бессонницу.

• Тошноту [67].

Эти побочные свойства до некоторой степени напоминают побочные свойства СИОСЗ препаратов. В то же время они редко требуют отмены в случае их возникновения. Чаще всего бупропион отменяется при обострении психотической симптоматики или возникновении судорожных проявлений [68-71].

Частота возникновения судорожной симптоматики составляет 4 на 1000 больных (без наличия в анамнезе факторов риска) при дозировке до 450 мг/сут [68, 72]. Патогенез эпилептиформной симптоматики, спровоцированной приемом бупропиона, частично определяется его фармакокинетикой [73]. Этот вывод основывается на следующих наблюдениях:

• Частота возникновения приступов зависит от дозировки препарата.

• Судорожные приступы обычно наблюдаются спустя несколько дней после повышения дозировки.

• Судорожные приступы обычно возникают в течение нескольких часов после приема очередной дозы препарата.

• Вероятность возникновения судорожной симптоматики значительно выше у больных, страдающих булимией и имеющих избыточный вес.

Переносимость препарата при его острой передозировке

Экстенсивный процесс биотрансформации бу-пропиона приводит к образованию трех фар-макологически активных метаболитов [74]. В процессе лечения эти метаболиты накапливаются в организме в концентрациях в несколько раз превышающих уровень концентрации исходного вещества [75]. Существующие данные дают возможность предположить, что высокий уровень концентрации в крови этих метаболитов, особенно гидроксибупропиона, связан с учащением побочных явлений и снижением антидепрессивной реакции [73]. В этой ситуации лекар-ственный мониторинг мог бы оказаться эффективным средством повышения безопасности и переносимости препарата, так как позволил бы лучше приспосабливать его дозировки.

По своей безопасности при передозировке бупропион находится между ТЦА и СИОСЗ. Веро-ятность летальных исходов при передозировке препарата чрезвычайно низка вследствие того, что он не оказывает никакого побочного действия на сердечно-сосудистую и дыхательную системы [67]. Возникающая эпилептифор-мная симптоматика достаточно легко купируется в стационарных условиях.

Миртазапин

Безопасность при острой передозировке

Миртазапин подобно другим новым антидепрессантам имеет широкий терапевтический индекс и в целом безопасен при передозировке [76]. На этапе клинических испытаний препарата наблюдали 12 случаев передозировки с наиболее высокой дозой 975 мг/сут, что в 20 раз выше максимально рекомендуемой. Смертельный исход был только в одном случае и произошел он в результате одновременного приема большой дозы миртазапина с амитрип-тилином и нейролептиком. Причиной смерти была аритмия, что указывает на ведущую роль амитриптилина в возникновении осложнения. Это было подтверждено лабораторными данными при посмертной аутопсии. Остальные больные перенесли передозировку миртазапина без каких-либо осложнений и дополнительных те-рапевтических мероприятий [77].

Как уже упоминалось, в рамках международных клинических испытаний препарата в трех из 2796 случаев развилась выраженная нейтропения (в двух случаях она соответствовала критериям агранулоцитоза) [76, 78]. Однако после отмены миртазапина произошло быстрое восстановление количества гранулоцитов. Поэтому не следует проводить аналогию между этими случаями и состояниями тяжелого лекарственного агранулоцитоза с поражением костного мозга, которые могут возникать, например, при применении клозапина. Скорость вос-становления количества гранулоцитов свидетельствует о случайном совпадении назначения миртазапина и гематологических нарушений. Кроме этого не поступало никаких сообщений о случаях агранулоцитоза при широком клиническом использовании этого препарата в Нидерландах, где он поступил на рынок более двух лет назад. Данные о первых 9000 больных, принимавших миртазапин, были приведены в обзоре Montgomery (1995) [79].

На этом основании препарат был зарегистрирован в США без сопутствующих рекомендаций контроля лейкоцитарной формулы, как в случае с клозапином (см. гл. 5). Тем не менее у больных, принимающих миртазапин, анализ крови следует проводить при появлении признаков инфекционных заболеваний или подъеме температуры. Если обнаружены признаки агранулоцитоза, следует немедленно отменить препарат, а также заполнить и отослать форму отчета в соответствующее контролирующее учреждение.

При клинических испытаниях препарата у 2% больных было зарегистрировано умеренное (от 1, 5 до 3 раз) превышение показателей активности печеночных ферментов, в частности АЛТ [76]. Это повышение обычно происходило в течение первых 3-4 недель лечения и, несмотря на продолжение лечения, исчезало к 6-й неделе. Клинически такое повышение активности печеночных ферментов никак не проявлялось, а обнаруживалось только при проведении регулярных лабораторных исследований. Возможно, что повышение этих показателей было связано не с действием препарата, а скорее с обострением у этих больных хронических инфекционных процессов (хотя одним из критериев исключения из исследования было указание в анамнезе на гепатит С у одного из больных).

По этой причине умеренное повышение названных показателей не означает обязательной отмены миртазапина, а требует лабораторного контроля динамики состояния функции печени для обнаружения причин этого повыше-ния. Препарат следует отменять только в случае трехкратного превышения верхней границы нормы показателей функции печени.

Переносимость препарата при острой передозировке

Наиболее частыми причинами прерывания терапии миртазапином становились такие побочные эффекты, как чрезмерная седация и повышение аппетита с прибавкой больного в весе [76]. Это соответствует представлению об одном из основных свойств препарата — блокаде гистаминовых рецепторов. Прибавка в весе скорее всего связана с блокадой данным препаратом 5-НТ2с рецепторов. Подобные явления могут не только приводить к отмене назначений, но и быть основанием для назначения мирта-запина определенным категориям больных (например, с тяжелой бессонницей и тревожностью, а также с выраженной анорексией и потерей в весе). Упомянутые симптомы возникают не у всех больных, принимающих миртазапин, но в случае их появления, это происходит спустя 2-3 ч после приема первых доз, что соответствует времени достижения пика концентрации препарата в крови. Подобные побочные явления редко возникают на отдаленных этапах лечения. По всей видимости, не следует опасаться их появления спустя неделю лечения после достижения устойчивой концентрации препарата в крови. При клинических испытаниях миртаза-пина распространенность седативного эффекта и повышения аппетита значительно уменьшалась к 6-й неделе лечения. Это скорее всего связано с развитием толерантности к подобному действию препарата или с тем, что часть больных, особо чувствительных в плане этих признаков, к тому времени прекращают прием препарата. В клинической же практике врачу не следует рассчитывать на развитие у больного толерантности к этим побочным явлениям.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Антидепрессанты часто используются в комбинации с другими медикаментозными средствами. От 30 до 80 % больных, принимающих антидепрессанты, получают также еще два дополнительных медикаментозных средства [80-83]. Вероятность того, что больному будут назначены дополнительные препараты, увеличивает следующее:

• Возраст — у больных пожилого возраста эта вероятность выше, чем у молодых.

• Сопутствующие соматические заболевания.

• Наличие коморбидных психических расстройств.

• Резистентные формы депрессивного расстройства.

• Необходимость терапии устойчивых побочных явлений, которые причиняют беспокойство больному, но не требуют отмены основного лечения.

Частота, с которой антидепрессанты назначают совместно с другими психотропными и непсихотропными препаратами, делает опасения относительно возможного лекарственного взаимодействия вполне обоснованными.

Для удобства варианты лекарственного взаимодействия обычно разделяют на два основных типа: фармакодинамичес-кое и фармакокинетическое [84]. Первое означает, что действие одного препарата в точке своего приложения либо усиливает, либо снижает клиническую эффективность биохимического действия сопутствующего препарата. Второе означает, что один препарат влияет на процессы абсорбции, распределения, метаболизма или выведения сопутствующего препарата и, таким образом, меняет его концентрацию или концентрацию его метаболита в месте их действия. Наиболее частым клинически значимым фармакокинетическим лекарственным взаимодействием является действие лекарственного средства (усиление или подавление) на функциональную активность энзимов комплекса цитохром Р 450, которые участвуют в первой фазе обмена путем окисления сочетание назначаемых препаратов. Прогресс в фармакологии благодаря пониманию механизмов лекарственного взаимодействия сделал. возможным не только описать, но и предсказать вероятные клинические проявления этого взаимодействия. Фармакодинамическое лекарственное взаимодействие классифицируется в зависимости от точек совместного приложения действия лекарств. Если сочетанное действие на эти точки приложения вызывает усиление или уменьшение эффекта, то, вероятно, будет обоснованным экстраполировать описанный механизм на все те вещества, которые обладают свойством действовать на те же точки приложения. Например, известно, что р-блокаторы и блокаторы агад-ренорецепторов вызывают снижение артери-ального давления и при их совместном назначении происходит усиление этого эффекта. Третичные амины ТЦА блокируют агадреноре-цепторы и, следовательно, могут вызывать снижение артериального давления. Достигаемый этим эффект можно потенцировать совместным назначением трициклических антидепрессантов и В-блокаторов. Фармакокинетическое лекарственное взаимодействие, включающее изменение в уровне окисления лекарственных веществ, может быть классифицировано аналогичным способом на основе данных об активности в этом процессе окисления тех или иных энзимов комплекса цитохром Р 450 [85, 86]. Эти ферменты в значительной степени ответственны за осуществление первой фазы метаболизма путем окисления, которая является необходимым этапом в процессе выведения большинства лекарственных веществ из организма. Со-четано назначаемые препараты могут влиять на активность этих ферментов путем ее усиления или подавления. Отдельные лекарственные вещества могут оказывать специфическое действие на определенные ферменты этой системы, которые в свою очередь могут быть ответственны за обмен других различных лекарственных веществ. При наличии данных о том, что определенное лекарственное вещество влияет на функциональную активность конкретного фермента комплекса цитохром Р 450, можно утверждать, что это вещество влияет на скорость выведения препарата, обмен которого зависит от указанного фермента. Таким образом, особенности фармакокинетического лекарственного взаимодействия могут быть классифицированы на основании выделения фермента, вовлеченного в этот процесс.

CYP ферменты сгруппированы в семейства и подсемейства на основе подобия аминокислотного состава, поскольку их функция определяется химической структуры [87]. Семейства обозначаются арабской цифрой, за ней следу-ет буква алфавита, обозначающая принадлежность к подсемейству. Чтобы входить в то или иное семейство или подсемейство, энзимы должны иметь, соответственно, 40% или 60% структурного сходства. Последняя арабская цифра определяет конкретный фермент, за который ответствен определенный ген.

CYP ферменты разделены на две основные группы: стероидогенные ферменты, которые локализуются в митохондриях, и ксенобиоти-ческие ферменты, которые располагаются в эн-доплазматическом ретикулуме [88, 89]. Последние ответственны за окислительный метаболизм большинства лекарственных веществ. Лекарственные вещества могут стимулировать (т. е. ускорять синтез фермента) или ингибиро-вать эти ферменты, изменяя, таким образом, скорость биотрансформации других лекарств, выведение которых зависит от этих ферментов. Основными энзимами, участвующими в процессе фармакокинетического лекарственного взаимодействия, являются: CYP 1A2. CYP 3A3/4. CYP 2С9/Ю. CYP 2C19. CYP 2D6.

Как правило, изменение в уровне обмена приводит к сопоставимому изменению в клиренсе, что является обратно пропорциональным изменению дозировки препарата (т. е. уменьшение скорости выведения препарата аналогично увеличению уровня его дозировки) [85, 86]. Более сложное взаимодействие происходит, когда влияние на CYP фермент вызывает изменение соотношения между скоростью обмена исходного лекарственного вещества и его активного метаболита. При этом, если этот активный метаболит обладает свойствами, отличными от свойств исходного лекарственного вещества, могут произойти качественные клинические изменения.

Побочные явления, связанные с фармакокинетическим взаимодействием

Объем информации о действии антидепрессантов на CYP ферменты в значительной степени отличается в отношении того или иного препарата [85, 86]. Исследования этого действия у трициклических антидепрессантов — ИМАО, бупропиона и тразодона — практически не проводились. Напротив, существует достаточно обширная информация, полученная при исследо-ваниях in vitro и in vivo, в отношении СИОСЗ, нефазодона и венлафаксина. В ходе исследований in vitro определяется способность лекарственного вещества подавлять определенные CYP ферменты. Вероятность того, что вещество может вызвать значительное подавление активности CYP фермента при клинически применимых уровнях дозировки, может быть оценена при наличии информации о его активности in vitro и предполагаемой концентрации в точке приложения его действия при этих уровнях дозировки [90, 91]. Для принятия решения о проведении формальных исследований in vivo с целью подтверждения полученных экспериментальных данных может использоваться математическое моделирование. В табл. 7. 29 обобщены результаты проведенных in vivo исследований, в ходе которых оценивалось действие различных СИОСЗ, нефазодона и венлафаксина при терапевтически минимальных дозировках на определенные GYP ферменты [84].

Действие оценивалось в соответствии с величиной изменения уровня концентрации со-четано назначаемого препарата, метаболизм которого зависит от конкретного CYP фермента. Поскольку подавляющее действие препарата на эти энзимы зависит от уровня его концентрации в крови, то эффект любого из них на более высоких дозировках в целом будет значительнее. Флуоксетин, нефазодон и пароксетин обладают нелинейной фармакокинетикой и поэтому степень ингибирования, вызываемого этими препаратами может быть непропорционально выражена при их высоких дозировках.

В табл. 7. 30 приведен неполный список препаратов в зависимости от конкретных CYP ферментов, участвующих в окислительном метаболизме [84]. Практический врач может ис-пользовать тзбл. 7. 29 и 7. 30 при решении воп-роса о необходимости приспособления дозировки препарата и приблизительной величине этого компенсаторного приспособления при дополнительном назначении СИОСЗ или других новых антидепрессантов к уже назначенным препаратам или наоборот. Лекарственный мониторинг в дальнейшем может позволить более тонко откорректировать дозировку. Относительно незначительное действие сертралина и венлафаксина на CYP ферменты при назначении их в терапевтически эффективных дозировках делает маловероятной возможность фармакокинетического влияния на другие применяемые препараты. Это может стать существенным преимуществом, поскольку многие больные, принимающие антидепрессанты, имеют также сопутствующие терапевтические назначения.

Значительно меньшее действие сертралина на CYP ферменты по сравнению с другими СИОСЗ является существенным преимуществом этого препарата, который практически не отличается от остальных по терапевтической эффективности, безопасности и переносимости.

Большинство антидепрессантов выводится из организма путем окисления, и поэтому они могут стать не только причиной, но и объектом фармакокинетического лекарственного взаимодействия. CYP ферменты, осуществляющие процесс биотрансформации различных антидепрессантов, представлены- в табл. 7. 30. Проти-восудорожные препараты (барбитураты и карбамазепин) активируют действие энзимов CYP IA2 и ЗАЗ/4 [85, 86]. Как и ожидалось, назначение антиконвульсантов дополншедыю к трициклическим антидепрессантам снижает уровень концентрации последних. Следовательно, можно предположить, что антиконвульсанты будут аналогичным образом действовать и на нефазодон, сертралин и венлафаксин.

Клиническое проявление (направленность и степень выраженности) как процесса ингибирования, так и индукции зависит от лекарственного вещества, которое подвергается их действию. Клинические последствия этого взаимодействия будут более значительны для лекарственных веществ с узким терапевтическим индексом и обладают выраженной токсичностью, зависящей от уровня концентрации пре-парата в крови. Эти два обстоятельства как раз и характерны для трициклических антидепрессантов. По этой причине практический врач должен внимательно следить за изменениями в скорости выведения ТЦА при дополнительном назначении (или отмене) как ингибиторов, так и стимуляторов активности CYP ферментов. Уровень концентрации ТЦА в крови будет увеличиваться при назначении ингибиторов или отмене стимуляторов и уменьшается при отмене ингибиторов или назначении стимуляторов.

Флувоксамин и бупропион подвергаются процессу обширной биотрансформации, но CYP ферменты, которые участвуют в этом процессе еще не определены [60, 84]. Это вызывает особенное сожаление в случае с бупропионом, который преобразуется в три различных метаболита, имеющих более длительный период полувыведения и, следовательно, накапливающихся в организме в больших количествах, чем исходное вещество - бупропион. Степень участия этих метаболитов в проявлении антидепрессивного действия и провокации судорожных приступов до настоящего времени еще не известна. В соответствии с этими обстоятельствами бупропион скорее всего относится к препаратам, которые могут подвергаться фармакокинети-ческому действию с достаточно значительными клиническими последствиями. Несмотря на это, исследования бупропиона с использованием лекарственного мониторинга проводились до настоящего времени нечасто, причем измерялся уровень концентрации только исходного вещества [73]. Тем не менее, аналитические методики, оценивающие уровень концентрации исходного вещества и его трех активных метаболитов, доступны клиническому применению и имеются данные об их уровне концентрации при стандартной дозировке — 450 мг/сут. Таким образом, врач должен использовать лекарственный мониторинг бупропиона при сочетанием назначении препаратов с установленным действием на CYP ферменты. Это даст возможность приспособить дозировку для достижения концентрации бупропиона в крови до того уровня, который обычно устанавливается при дозировке 450 мг/сут. С другой стороны, врач при этом имеет возможность назначать первоначально низкие дозировки бупропиона с посте-пенным их повышением при комбинированной терапии с препаратами, которые влияют на активность CYP ферментов. Например, известно, что флуоксетин вызывает повышение уровня основного метаболита бупропиона — гидрокс-бупропиона [73]. Такое взаимодействие может привести к клиническим проявлениям токсического влияния этого метаболита в виде ката-тонии, растерянности и возбуждения. Этим теоретическим выкладкам соответствуют также наблюдения судорожных проявлений у больных с сочетанным назначением бупропиона и флуоксетина, когда дозировка бупропиона была на 50% ниже уровня, ассоциируемого с эпилеп-тиформной симптоматикой при назначении препарата в виде монотерапии.

⇐ Предыдущая108109110111112113114115116117Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: