Патоморфология Helicobacter pylori

HP выделяет ряд ферментов. Уреаза, каталаза и супероксиддисмутаза выполняют защитные функции. Уреаза разлагает мочевину на углекислоту и аммиак, который нейтрализует соляную кислоту, тем самым, защищая HP от ее бактерицидного воздействия. Проникая в париетальную клетку, аммиак нарушает кислотопродукцию. Помимо защиты от кислой среды, уреаза является фактором хемотаксиса моноцитов и лейкоцитов. На выявлении уреазной активности HP основаны некоторые методы диагностики HP-инфекции. Супероксиддисмутаза и каталаза предохраняют HP от контакта с лейкоцитами и препятствуют фагоцитозу.

Другие ферменты HP: фосфолипазы, протеаза и глюкозофосфатаза оказывают токсическое действие на СОЖ, нарушают целостность эпителиального слоя и способствуют внедрению HP в слизистую. Некоторые штаммы HP вырабатывают вакуолизирующий цитотоксин (VacA) и цитотоксин-ассоциированный белок (CagA).

Антигенная структура HP. Поверхностный антиген HP вызывает образование иммуноглобулинов класса А. Более сильным антигеном является CagA, который способствует образованию иммуноглобулинов класса G. VacA обладает слабыми антигенными свойствами.

1.5. Общие вопросы патогенеза геликобактерной инфекции

Большая часть НР свободно располагается в надэпителиальной слизи, и только 20% связаны с эпителиальными клетками. НР подвергается адгезии исключительно на желудочном эпителии, в участках метаплазии двенадцатиперстной кишки и участках гетеротопии в толстой кишке. НР является патогеном, приспособившимся к существованию в своей экологической нише – антральном отделе желудка. Равновесие между НР и макроорганизмом устойчиво и сохраняется практически неизменным на протяжении многих лет. Это обстоятельство подчеркивается тем, что титры антихеликобактерных антител могут не меняться 20 и более лет.

Наиболее изученной детерминантой вирулентности НР является «островок патогенности» - локус, содержащий около 30 генов. Наиболее важным геном является cagA. Он является специфичным для НР, так как не обнаруживается ни в одной из бактерий других видов. Предполагают, что данный ген возник в связи с обитанием НР в агрессивной среде желудка.

При адгезии HP к эпителиоцитам СОЖ бактерия впрыскивает в мукоцит продукты гена cagA – CagA-протеин, посредством использования, так называемого, IV типа бактериальной секреции. Протеин CagA содержит радикалы тирозина, которые в эпителиальной клетке подвергаются фосфорилированию. Новый продукт транскрипции индуцирует эпителиоцит СОЖ к выработке интерлейкина – 8 (ИЛ-8), являющегося мощным хемоаттрактантом, привлекающего нейтрофилы, вызывающего активацию пролиферации и/или апоптоза, обеспечивающего изменение цитоскелета эпителиальной клетки, что приводит к более удобной адгезии бактерий – «феномен калибри». При этом происходит изменение цитоскелета клетки, возникающее в результате взаимодействия Cag-протеина с фибриллярным F-актином, сопровождающееся формированием в апикальной части мукоцита ладьевидного вдавления, образующего возможность более тесного контакта с НР. В результате повреждающего действия HP на эпителиоциты вырабатываются цитокины, усугубляющие лейкоцитарную инфильтрацию. Кроме того, полипептид, выделяемый НР, также обладает хемоаттракционным действием. В результате воспалительной реакции происходит нарушение микроциркуляции, дегрануляция тучных клеток, агрегация лейкоцитов и тромбоцитов, увеличивается проницаемость сосудов. Активные макрофаги, моноциты и нейтрофилы вырабатывают фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, протеазы, активные метаболиты кислорода и вызывают деструкцию эпителия слизистой. Так как HP - неинвазивный микроорганизм и проникает в собственную пластинку слизистой только при значительном угнетении иммунитета, фагоцитоз возможен лишь при выходе нейтрофилов в просвет желудка, где они быстро погибают, и фагоцитоз обычно не бывает завершен, чему способствует и система защиты HP.

HP способен модулировать иммунный ответ, делая его неопасным ни для самого микроорганизма, ни для хозяина, тем самым вызывая длительную персистенцию инфекции. Отчасти персистенция обусловлена и тем, что HP является слабым иммуногеном и обладает антигенной мимикрией.

Под действием HP происходит стимуляция пролиферации, однако избыточная пролиферация долгое время уравновешивается усилением апоптоза.

Нефосфорилированный CagA-протеин способен повреждать межклеточные контакты между эпителиоцитами, что приводит к увеличению проницаемости СОЖ. В цитоплазме мукоцита CagA-протеин взаимодействует с рецептором тирозинкиназы c-met, что индуцирует митотическую активность клеток СОЖ. Доказано, что НР с помощью подуктов cag-гена активирует антиапоптотические пути, обеспечивая длительное существование эпителиоцита, что является одним из важнейших механизмов канцерогенеза, ассоциированного с НР.

VacA–ген, также как и cagA, специфичен для НР и обеспечивает его выживание в конкретных условиях. Данный ген присутствует во всех штаммах НР. Данный штамм способен вызывать вакуолизацию цитоплазмы эпителиоцитов in vitro. Экспрессия данного гена приводит к синтезу соответствующего белка (вакуолизирующий цитотоксин VacA), приводящего к формированию пор в эпителиальных клеточных мембранах, через которые выходят различные анионы и мочевина. Выход мочевины в просвет желудка принципиально важно для выживания НР как вида. Это связано с тем, что при гидролизе мочевины НР происходит образование аммиака, защищающего микроорганизм от губительного воздействия ионов водорода. VacA разрушает латеральные контакты покровно-ямочного эпителия, обеспечивая доступ питательных веществ к бактериальным клеткам, расположенным в надэпителиальной слизи, блокирует созревание макросом в макрофагах, препятствует презентации антигенов лимфоцитам, подавляет их пролиферацию, что приводит к иммуносупрессии и созданию более комфортных условий для существования хеликобактера. 

В настоящее время изучены продукты экспрессии и других генов НР (cagE, cagG, cagH, cagI, cagM, babA и генов левой половины островка патогенности). Все данные гены способны запускать NF-κВ-опосредованную продукцию ИЛ-8. Считается, что генов, определяющих канцерогенность НР, не существует. Разница между различными штаммами НР только количественная, но не качественная.

Ген babA кодирует внешние мембранные белки НР, обусловливает адгезивные свойства микроорганизма путем связывания его с антигеном эпителиальной клетки (льюис-антигеном – Lewis). Предполагается, что штаммы НР, обладающие набором генов babA, cagA и vacA s1, имеют наибольшую способность к адгезии и вследствие этого наиболее всего способны индуцировать развитие РЖ.

Одним из основных патогенетических факторов НР-инфекции является усиление кислотопродукции в результате гипергастринемии. К гипергастринемии и гиперсекреции соляной кислоты приводят ряд механизмов:

1. Увеличение выработки гастрина G-клетками под воздействием цитокинов, продуцируемых нейтрофилами;

2. Уменьшение продукции D-клетками соматостатина, оказываюшего угнетающее влияние на G-клетки и тормозящего продукцию гастрина;

3. Увеличение рН слизистой под действием аммиака, образующегося с помощью уреазы HP, приводит к нарушению обратной связи между продукцией гастрина и соляной кислоты.

Повышение кислотопродукции - не единственный фактор ульцерогенеза при HP-инфекции. HP вызывает уменьшение количества слизи и снижение ее защитных свойств. Под действием HP ускоряется эвакуация, что вызывает попадание кислого содержимого желудка в двенадцатиперстную кишку. При HP-инфекции в СОЖ изменяются процессы клеточного обновления эпителиоцитов: нарушается реэпителизация за счет торможения миграции и усиления апоптоза, отмечаются расстройства микроциркуляции и замедляется процесс рубцевания, понижаются защитные свойства регенерированного эпителия. Атрофия приводит к дисплазии и метаплазии СОЖ, а в последующем - к возникновению РЖ.

Считается, что язвенная болезнь ассоциируется с Th1 иммунным ответом. При этом на выработку цитокинов мукоцитами вырабатываются интерферон -γ (ИФН-γ), фактор некроза опухоли альфа (ФНО -α) и ИЛ-8, которые способны в значительной мере повреждать СОЖ. При Th2-ответе (антительном) возникает хронизация инфекции и персистенция колоний НР, тогда как Th1 – ответ (цитокиновый) препятствует колонизации НР.

В эксперименте на животных показано, что воспалительный ответ, ассоциированный с Th1- поляризацией, приводит к стимуляции интерфероном-γ G-клеток. Гастринемия активирует париетальные клетки. Гиперфункция париетальных клеток сопровождается гиперхлоргидрией, а в дальнейшем их истощением, гибелью и формированием очагов атрофии. В свою очередь, при подавлении продукции ИФН -γ, описанные патологические изменения не развиваются (гиперхлоргидрия и атрофия). Даже при отсутствии НР при стимуляции выработки ИФН-γ развивается гиперфункция париетальных клеток с постепенным нарастанием атрофических проявлений СОЖ. Важным доказательством описанных иммунных реакций в патогенезе пептических язв является редкость их возникновения при иммуносупрессии, вызванной циклоспорином А, который подавляет, главным образом, Th-1-реакции. Локальная гиперпродукция гастрина и гипергастринемия обусловливается и тем, что ИФН-γ подавляет выработку соматостатина D-клетками. В противоположность сказанному, при Th-2 иммунном ответе стимулируется выработка ИЛ-4, предположительно стимулирующего D-клетки. В свою очередь соматостатин тормозит выработку гастрина и соляной кислоты.

Гетерогенность иммунного ответа и воспаления обусловливают развитие различных геликобактер-ассоциированных заболеваний. Некоторые исследователи полагают, что клинический диапазон проявлений НР-инфекции обусловливается совокупностью аллельных полиморфизмов НР и человека. В свою очередь, недавние исследования показали, что персистенция воспаления до 24 месяцев после эрадикации НР («эксгеликобактерный гастрит») доказывает доминирование генетического полиморфизма хозяина среди факторов риска возникновения заболеваний, ассоциированных с НР.

При истощении париетальных клеток, рН антрального отдела желудка повышается и НР заселяет тело желудка. Формируется пангастрит и паракринные влияния Th1-лимфоцитов и макрофагов, обусловленные выделением ИЛ-1ß и ИФН-γ, оказывают угнетающий эффект на париетальные и энтерохромаффинные клетки. Доказано, что молекула ИЛ-1ß обладает в 100 раз большим эффектом по сравнению с ИПП и в 6000 раз превосходящим блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов. Данный патогенетический эффект обусловливает развитие гипохлоргидрии и атрофии слизистой фундального отдела желудка.