Этиология и патогенез НПВП-гастропатий

Этиология и патогенез лекарственных поражений желудка у больных ревматическими заболеваниями крайне сложен. Он зависит от природы конкретного препарата, его химических и фармакологических свойств, продолжительности лечения. Наибольшее признание получила гипотеза о том, что НПВП подавляют синтез простагландинов в СОЖ. НПВП конкурентно угнетают фермент циклооксигеназу, который активирует процессы превращения арахидоновой кислоты в простагландины, простациклины и тромбоксаны. Простагландины - признанные медиаторы боли и воспаления. Торможение их синтеза и освобождения приводит к уменьшению боли и припухлости суставов у пациентов с ревматическими заболеваниями. Доказано существование двух изоферментов циклооксигеназы, на которые действуют НПВП. Первый изофермент (СОХ₁) оказывает влияние на целостность слизистой оболочки, функцию тромбоцитов и почечный кровоток. Второй изофермент (СОХ₂) контролирует продукцию простагландинов при воспалении.

Однако роль простагландинов не ограничивается участием в процессе воспаления. Они также поддерживают нормальное функционирование ЖКТ, стимулируют продукцию и секрецию защитной слизи и бикарбоната, уменьшают бикарбонатно-хлоридный обмен и обратную диффузию кислоты в желудке. Кроме того, они регулируют кровоток в слизистой оболочке и уменьшают секрецию кислоты париетальными клетками. При приеме НПВП эти функции простагландинов нарушаются, что делает слизистую пищеварительного тракта более чувствительной к токсическому действию лекарств. В связи с этим, необходимо учитывать, что на фоне назначения НПВП уменьшение боли и воспаления суставов порой достигается непомерной ценой повреждения для ЖКТ.

Помимо простагландинов, в развитии воспаления большую роль играют лейкотриены и фактор активации тромбоцитов, а также металлопротеиназы.

К НПВП относятся вещества, различные по химической структуре и однородные по своему фармакологическому действию. Все они способны блокировать или снижать синтез провоспалительных простагландинов (ПГ), что опосредуется через блокаду синтеза циклооксигеназы – 2 (ЦОГ-2). С блокадой синтеза ЦОГ-2 связан эффект торможения развития воспалительного процесса. Считается, что подавление синтеза ПГ связано с развитием различных фармакологических эффектов НПВП (снижение интенсивности индуцированного ПГ отека, эритемы, возникновение пептической язвы, нарушение функции тромбоцитов, бронхоспазма, гипертензии, нарушения клубочковой фильтрации и др.).

НПВП являются одними из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств. Их назначают приблизительно 20% стационарных больных, страдающих различными заболеваниями внутренних органов. В настоящее, время НПВП применяются наиболее часто при лечении ревматических заболеваний. При этом они используются в средневысоких и высоких терапевтических дозах, часто очень длительно. Применение более мягких анальгетиков, таких как парацетамол, при ревматических заболеваниях не может являться реальной альтернативой НПВП, поскольку последние, несомненно, существенно эффективнее и предпочитаются больными.

В зависимости от степени повреждающего действия на пищеварительный тракт различные НПВП можно расположить в определенной последовательности (в порядке убывания): ацетилсалициловая кислота, индометацин, бутадион, напроксен, бруфен, вольтарен. Значительно реже эрозивно-язвенные изменения со стороны желудка вызывают препараты, которым свойственна менее выраженная антипростагландиновая активность: неацетилированные салицилаты (салицилат натрия, салициламид, долобид, трилисат, дисалцид) и теноксикам. Максимальным ульцерогенным эффектом обладают аспирин и пироксикам. Доказано, что у больных ревматоидным артритом применение пироксикама примерно вдвое чаще приводит к развитию осложненных лекарственных язв желудка, чем прием диклофенака натрия, кетопрофена, сулиндака или напроксена.

Развитие НПВП-гастропатии следует считать не местным, а системным побочным эффектом НПВП, что связано с универсальным торможением ими синтеза простагландинов. Этим объясняется тот факт, что применение кишечно-растворимых и пролекарственных форм препаратов (действующим начало последних является метаболит, образующийся после всасывания лекарственного средства) позволяет лишь частично решить проблему побочного действия НПВП.

Виды повреждений СО гастродуоденальной зоны на фоне приема НПВП у разных категорий больных неодинаковы и зависят от пола и возраста пациента, сопутствующей патологии органов пищеварения и сердечно-сосудистой системы, способа приема и доз НПВП, образа жизни и наличия вредных привычек, одновременного использования с другими лекарственными средствами, потенцирующими действие нестероидов на ЖКТ. Наиболее высокий риск возникновения поражений слизистой ЖКТ наблюдается в 1-й месяц (по некоторым данным, в первые 2 недели) приема НПВП.

Согласно рекомендациям American College of Gastroenterology (2009 г.) по предотвращению осложнений гастропатии, индуцированной НПВП, по степени риска токсического воздействия НПВП на пищеварительный тракт всех пациентов можно разделить на группы:

Высокий риск:

1. В анамнезе имеется осложненная язва, особенно недавняя.

2. Множественные (более 2) факторы риска.

Умеренный риск (1–2 фактора риска):

1. Возраст старше 65 лет.

2. Высокая доза НПВП.

3. В анамнезе имеется неосложненная язва.

4. Одновременный прием АСК (в том числе в низких дозах), кортикостероидов или антикоагулянтов.

Низкий риск. Отсутствие факторов риска.

В рамках данных рекомендаций Helicobacter pylori – это независимый и дополнительный фактор риска, который нужно рассматривать отдельно.
Пациентам, входящим в группу высокого риска, от приема НПВП лучше воздержаться. В случае абсолютных показаний к назначению этой группы лекарственных средств целесообразно использование селективных ингибиторов.

Основным методом диагностики НПВП-гастропатии выступает ФГДС. При этом исследовании НПВП-гастропатия определяется как повреждение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ с развитием эрозий и язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки и угрожающих жизни осложнений, таких как желудочно-кишечное кровотечение и перфорация.

В настоящее время в связи с широким использованием НПВП, эрозивно-язвенные поражения верхних отделов ЖКТ, связанные с их приемом стали частым явлением в клинической практике. Считается, что язвы желудка или ДПК, обусловленные постоянным приемом НПВП, выявляются у 10-15 % пациентов. При этом такие грозные осложнения как желудочно-кишечное кровотечение и перфорация в течение года обыкновенно развивается у 1–1,5 % больных. Количество смертей, связанных с наступлением осложнений НПВП-гастропатии превышает количество летальных исходов от бронхиальной астмы и лимфогранулематоза. Почти половины всех случаев желудочно-кишечных кровотечений в Великобритании обусловлены применением НПВП.

Для нашей страны проблема возникновения НПВП-гастропатий стоит не менее остро. Благодаря недавним крупным исследованиям мы получили данные, позволяющие оценить значение проблемы НПВП–гастропатии для нашей страны. Исследования В.Н. Сороцкой показали, что 13,8 % всех больных с ревматоидным артритом, болезнью Бехтерева и системной красной волчанкой погибают в результате желудочно-кишечных кровотечений и перфорации язв, связанных с приемом НПВП. 34,6% случаев острых желудочно-кишечных кровотечений в Москве вызвано приемом НПВП. В нашей стране, язвы желудка и ДПК развиваются у 8,8%, а перфорация язв или кровотечения у 1,5% пациентов, принимающих НПВП.

Наиболее дискутабелен вопрос о связи геликобактера с развитием НПВП-гастропатии. Так, HР обнаруживаются у большей части больных с НПВП-индуцированными гастропатиями. Тем не менее, механизм развития повреждений СОЖ при воздействии на нее НПВП и HP разный и воздействие данных патогенетических факторов очень сложное. Поэтому, часть авторов полагает, что HР может выступать как стимулятор локального синтеза простагландинов и может играть роль определенного протективного фактора в отношении развития НПВП-индуцированных гастропатий. С данным эффектом связывается более высокая эффективность терапии антисекреторными противоязвенными препаратами НПВП-гастропатий, ассоциированных с геликобактерной инфекцией.

На основании всех имеющихся данных по связи НПВП-мастопатии с геликобактерной инфекцией согласительное совещание «Маастрихт-3» пришло к заключению, что риск возникновения НПВП-гастропатии у НР-позитивных больных превышает таковой у НР-негативных, а эрадикация геликобактера способствует снижению риска развития язв и эрозий желудка у пациентов, получающих НПВП. Таким образом, перед началом приема НПВП необходимо провести диагностику инфекции НР и при его подтверждении провести эрадикацию. Тем не менее, проведение эрадикации недостаточно для профилактики НПВП-гастропатии, что диктует необходимость назначения у пациентов с повышенным риском развития гастропатии, индуцированной НПВП (пожилой возраст, язвенная болезнь в анамнезе и.т.д.), антисекреторных препаратов. При этом препараты с антисекреторной активностью должны назначаться на весь период приема НПВП.

 

Клиника НПВП-гастропатии

Особенностями НПВП-гастропатии служит то, что при данном заболевании язвы желудка образуются в 1,5 раза чаще по сравнению с язвами ЛДПК, что не типично для язвенной болезни, при которой доминируют язвы ЛДПК. Язвы и эрозии, индуцированные НПВП практически всегда возникают в антральном отделе желудка, при этом язвы чаще единичные, относительно небольшого размера и неглубокие. Для эрозий, ассоциированных с приемом НПВП, напротив, характерна множественность. Морфологические изменения СОЖ при НПВП-гастропатии носит в основном неспецифический характер. НПВП могут вызывать своеобразные изменения слизистой, соответствующие гистологической картине «химического» гастрита. Однако, как правило, данная патология маскируется сопутствующим антральным гастритом, ассоциированным с HР. В отличие от HР – ассоциированной язвенной болезни, при которой характерным фоном язвы является хронический активный гастрит, при НПВП-гастропатии язвы могут выявляться при минимальных изменениях слизистой.

Для НПВП-гастропатии характерно отсутствие субъективной симптоматики, что получило название «немых» язв. Следует отметить, что скрытое течение НПВП-гастропатии, как правило, обусловливается фиксацией внимания больного на основном заболевании (ревматоидный полиартрит и др.), а не истинным отсутствием симптоматики поражения верхних отделов пищеварительного тракта. Необходимо помнить, что полное отсутствие жалоб не позволяет исключать наличия серьезной патологии. При установлении диагноза НПВП-гастропатии ФГДС является единственным своевременным и точным методом диагностики.

НПВП-гастропатии возникают на ранних сроках от начала приема лекарственных средств (1-3 месяца). Пациенты, впервые начавшие прием НПВП, требуют особого внимания для своевременной диагностики серьезных ЖКТ-осложнений.

Важнейшими факторами риска возникновения НПВП-гастропатии являются язвенный анамнез и пожилой возраст (старше 65 лет), а дополнительными – прием антикоагулянтов и глюкокортикоидов, использование высоких доз НПВП, прием одновременно нескольких препаратов из этой группы и тяжелые сопутствующие заболевания.

Частота рецидивирования НПВП-гастропатии за 3-6 месяцев при приеме препаратов, вызвавших данную патологию и отсутствии профилактического лечения, составляет от 16 до 49 %. В связи с большим процентом рецидивирования НПВП-гастропатии, требуется тщательная профилактика данного состояния в течение всего периода приема НПВП независимо от его длительности.

Создание нового класса НПВП – селективных ингибиторов фермента ЦОГ-2 (с–НПВП) было направлено на предотвращение столь значимого процента осложнений в виде НПВП-гастропатии при их применении. С-НПВП представлены химическими веществами из семейства «коксибов» (целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб и др.), мелоксикам, нимесулид и др. Действительно, прием с-НПВП в 8 раз реже сопровождается развитием НПВП-гастропатии, чем неселективных НПВП (н-НПВП). Тем не менее, применение с-НПВП не является полностью безопасным в плане возникновения НПВП-гастропатии и риск желудочно-кишечного кровотечения в группе лиц старше 65 лет при приеме данных средств в 1,9 раз превышает таковой в группе не принимающих такие препараты. При применении в качестве средств профилактики развития НПВП-гастропатий ИПП (эзомепразола или омепразола) частота развития язв, перфораций и кровотечениц у пациентов, получающих с-НПВП и н-НПВП на протяжении 6 месяцев не различается.

Факторы риска существенно увеличивают риск развития НПВП-гастропатии как при приеме н-НПВП, так и при - с-НПВП. Пациенты, имеющие язвенный анамнез и принимающих с-НПВП, патология ЖКТ выявляется в 4 раза чаще, чем у пациентов, не имевших этого фактора риска (хотя реже, чем при приеме диклофенака).

Таким образом, назначение с-НПВП у лиц, имеющие факторы риска развития НПВП-гастропатии должно сочетаться с приемом гастропротективных препаратов.

 

⇐ Предыдущая78910111213141516Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: