40.1.1. Средства, нарушающие метаболизм гема

40. 1. 1. Средства, нарушающие метаболизм гема

Хлорохин используют в клинической практике с 1935 г. Препарат эффективен в отношении всех видов плазмодия. Хлорохин хорошо проникает в пищеварительную вакуоль паразита, в кислой среде ионизируется и таким образом «запирается» внутри вакуоли. При этом концентрация препарата возрастает в десятки раз. Хлорохин связывается с феррипротопорфирином и нарушает его полимеризацию, вызывая этим гибель плазмодия.

Хлорохин медленно выделяется из организма с мочой (полностью —за несколько месяцев). Наряду с противомалярийным действием обладает противовоспалительной и иммунодепрессивной активностью.

Хлорохин применяют для лечения всех видов малярии, а также амебиаза. Противовоспалительный и иммунодепрессивный эффекты используют при лечении ревматических заболеваний и фотодерматоза.

Препарат противопоказан при псориазе, немалярийных поражениях печени и системы крови, заболеваниях ЦНС, беременности и дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (вызывает гемолиз). При применении в высоких дозах возможно развитие дерматита, психозов, судорог, нарушений моторики ЖКТ. Мутирование паразита привело к способности выкачивать хлорохин из клетки. В настоящее время к хлорохину выработалась устойчивость P. falciparum в большинстве эпидемиологических регионов мира. Хлорохин остается препаратом выбора для лечения малярии, вызванной P. vivax, P. ovale, P. Malariae и хлорохин-чувствительными штаммами P. falciparum. Его также можно использовать для профилактики малярии, вызванной чувствительными штаммами плазмодиев.

Хинин — алкалоид коры хинного дерева, используемый в Европе для лечения малярии с 1632 г. (рис. 40. 1). Его оптический изомер хинидин обладает такими же фармакологическими свойствами. Препарат воздействует на плазмодий по механизму, описанному выше. Кроме того, считается, что хинин может встраиваться в ДНК за счет образования водородной связи и ингибировать разделение ее цепочек и, соответственно, транскрипцию и трансляцию. Хинин и хинидин используют для лечения эритроцитарной стадии малярии, но их не применяют профилактически. Прием хинина может вызвать отравление с развитием шума в ушах, глухоты, головной боли, тошноты, рвоты и расстройств зрения. Хинин и хинидин могут вызывать аримию, удлинняя интервал QT.

Мефлохин — препарат хинолиновой структуры, нарушает полимеризацию гемозоина в эритроцитарных формах плазмодия. У мефлохина много побочных эффектов, ограничивающих его применение. К ним относят тошноту, нарушения проводимости (в том числе брадикардия, удлинение интервала QТ) и психоневрологические расстройства (яркие сны, кошмары, бессонница, тревога, депрессия, галлюцинации, судороги и редко психоз). Механизм развития побочных эффектов неизвестен. Препарат можно использовать с целью эрадикации эритроцитарной формы плазмодия и с профилактической целью. В Юго-Восточной Азии описаны штаммы P. falciparum, резистентные к мефлохину.

Артемизинин   — препарат растительного происхождения, используется в Китае (где его называют qinghao) для лечения больных с лихорадкой более 2000 лет. Он состоит из циклической эндоперикиси, которая после активации свободным или связанным железом гема формирует свободнорадикальный компонент. Свободный радикал может алкилировать многие белки, в том числе и гем. Механизм специфичности препарата к эритроцитам, инфицированным плазмодием неизвестен, возможно, существует два источника — образование свободных радикалов и преимущественное накопление артемизинина в плазмодиях. После назначения артемизинина  происходит быстрое снижение количества возбудителей в крови больных малярией и исчезновение клинических симптомов.

В связи с резистентностью плазмодия к другим противомалярийным препаратам терапия артемизином  в комбинации с другими противомалярийными средствами является препаратом выбора в Экваториальной Африке. Среди побочных эффектов отмечают кардиотоксическое и нейротоксическое действия. Данных о безопасности при беременности нет.

Профилактический прием артемизинина неэффективен.

40. 1. 2. Ингибиторы транспорта электронов

Примахин используют для профилактики рецидивов малярии

Примахин нарушает метаболические процессы в митохондриях плазмодиев. Антималярийный эффект может быть обусловлен хиноном (структурно близкий к убихинону метаболит примахина), изменяющим функции убихинона, обеспечивающего перенос электронов в дыхательной цепи. Другой потенциальный механизм действия — способность некоторых метаболитов примахина вызывать неспецифическое окислительное повреждение митохондрий плазмодиев.

Примахин используют преимущественно для эрадикации печеночных гипнозоитов при малярии, вызванной P. vivax или P. ovale. Препарат не назначают при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Примахин не используют при беременности, поскольку он проникает через плаценту и может вызывать смертельный гемолиз эритроцитов плода.

Он также вызывает расстройства ЖКТ, метгемоглобинемию и очень редко — нейропению, гипертензию, аритмии и неврологические нарушения. Примахин можно использовать в качестве профилактического средства