 |
Антибиотики группы карбапенемов.
|
|
|
|
Антибиотики группы карбапенемов.
Карбапенемы имеют сопряженную β -лактам-дигидропирроловую систему полярных колец. Имипенем продуцируется актиномицетом Streptomyces catteleya , применяется с 1980 г. Меропенем, эртапенем и дорипенем получены синтетически.
Карбапенемы нарушают синтез клеточной стенки микроорганизмов и оказывают бактерицидное действие.
· Они легче других β -лактамов проникают через пориновые каналы наружной мембраны грамотрицательных микроорганизмов и создают высокую концентрацию в их периплазматическом пространстве.
· На цитоплазматической мембране микроорганизмов связываются не только с обычной мишенью β -лактамов - пенициллинсвязывающим белком 2-го типа, но и с белками 1b, 4 и 7-го типов.
Карбапенемы обладают широким противомикробным спектром. Они подавляют многие грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы:
· метициллинчувствительные штаммы золотистого стафилококка,
· гемолитические стрептококки, пневмококк,
· менингококк, гонококк,
· клебсиеллу пневмонии, протей,
· энтеробактер, цитробактер, кишечную палочку, бактероиды.
Имипенем в большей степени воздействует на грамполо-жительную микрофлору,
меропенем - на грамотрицательные бактерии. Кроме того, имипенем подавляет чувствительные к пенициллину штаммы энтерококков, имипенем, меропенем и дорипенем эффективны против синегнойной палочки и ацинетобактера. Меропенем проникает в макрофаги, усиливает их фагоцитарную активность и уничтожает фагоцитированные микроорганизмы.
Резистентность микроорганизмов к карбапенемам формируется медленно.
· Эти антибиотики не инактивируются β -лактамазами узкого и широкого спектра, но гидролизуются β -лактамазами расширенного спектра (карбапенема-зами).
|
|
|
· К имипенему резистентны 20-30% штаммов, к меропенему - 5-15% штаммов синегнойной палочки и ацинетобактера.
Терапевтический эффект карбапенемов зависит не от максимальной концентрации, а от времени поддержания ее выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для данного возбудителя. Необходимо поддерживать постоянную концентрацию антибиотиков в плазме на уровне 2-4-кратных значений МПК. В связи с этим основное значение имеет не величина однократной дозы, а периодичность инъекций. Для карбапенемов характерно длительное постантибиотическое действие. Они препятствуют выделению бактериальных эндотоксинов, вызывающих инфекционно-токсический шок и другие гемодинамические нарушения.
Имипенем
Имипенем гидролизуется дегидропептидазой I щеточной каемки проксимальных извитых канальцев почек.
· Его применяют совместно с ингибитором данного фермента - циластатином.
· Комбинированный препарат имипенем + [циластатин] вводят внутримышечно и внутривенно капельно, внутривенная инъекция болюса сопровождается тошнотой и рвотой.
· Меропе-нем, эртапенем и дорипенем вливают внутривенно в виде болюса и капельно.
Карбапенемы в разной степени связываются с белками плазмы (связь ме-ропенема - 2%, эртапенема - 85-95%). Проникают во все жидкости и ткани организма. При менингите концентрация карбапенемов в ЦНС составляет 15-20% концентрации в плазме. Элиминируются с мочой. В неизмененном виде выводится вся доза имипенема, 70-80% дозы меропенема, эртапенема и дорипенема. В небольшом количестве эти карбапенемы преобразуются в неактивные метаболиты с разорванным β -лактамным кольцом. Период полуэлиминации имипенема - 1-3 ч, меропенема и дорипенема - 1 ч, эртапенема - 4, 5 ч. При почечной недостаточности элиминация удлиняется.
|
|
|
Карбапенемы необходимы для эмпирической терапии тяжелых внебольничных и госпитальных инфекций. Их применяют при менингите (меропе-нем), эндокардите (имипенем), пневмонии, абсцессе легкого, эмпиеме плевры, осложненных инфекциях мочевыводящих путей, гинекологических и акушерских инфекциях, инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов, интраабдоминальных инфекциях, сепсисе, нейтропенической лихорадке.
У 1-20% больных инъекции имипенема сопровождаются побочными эффектами - тошнотой, рвотой, диареей, аллергическими реакциями (в 50% случаев они являются перекрестными с другими β -лактамами). При заболеваниях ЦНС и почечной недостаточности появляется риск тремора и судорог вследствие антагонизма с ГАМК.
Меропенем, эртапенем и дорипенем переносятся лучше - реже вызывают диспепсические нарушения и судороги.
Карбапенемы могут вызвать кандидоз полости рта и влагалища.
Карбапенемы противопоказаны при гиперчувствительности к β -лактамным антибиотикам.
Имипенем + [циластатин] и меропенем можно вводить младенцам старше 3 мес, эртапенем и дорипенем не назначают людям до 18 лет. Применение при беременности возможно, если польза от лечения выше риска побочных эффектов. На период лечения отказываются от грудного вскармливания.
Аляутдин:
Карбапенемы
Карбапенемы — синтетические β -лактамные антибиотики. В отличие от пенициллинов содержат в тиазолидиновом кольце не атом серы, а метильную группу.
Они характеризуются более высокой устойчивостью к действию β -лактамаз и обладают сверхшироким спектром антибактериального действия, включая грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы, а также штаммы, устойчивые к цефалоспоринам III и IV поколений.
· Нарушают синтез клеточной стенки бактерий (структурное сходство с D-аланин-D-аланином обеспечивает связывание со специфическими пенициллинсвязывающими белками, что приводит к угнетению транспептидазы, нарушению образования поперечных сшивок между цепочками пептидогликана, повышению активности аутолитических ферментов клеточной стенки, что вызывает ее повреждение), поэтому приводят к бактерицидному эффекту.
· Карбапенемы применяют при тяжелых инфекциях (включая нозокомиальные), вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов, чаще как антибиотики резерва.
|
|
|
· При угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены как средства первого ряда при эмпирической терапии.
· Не активны в отношении метициллин-резистентных стафилококков (MRSA), ванкомицин-резистентных энтерококков (VRE) или легионелл.
К группе карбапенемов относят имипенем, меропенем, эртапенем.
Имипенем — производное тиенамицина, продуцируемого Streptomyces cattleya (рис. 37. 7). Препарат инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I, при этом не создается терапевтическая концентрация в моче.
· Имипенем в качестве самостоятельного препарата не применяют.
· Для медицинского применения выпускают комбинированный препарат, содержащий имипенем и специфический ингибитор дегидропептидазы I почечных канальцев — циластатин.
· Такое сочетание тормозит метаболизм имипенема в почках и значительно повышает концентрацию неизмененного антибиотика в моче. Этот комбинированный препарат носит название тиенам или примаксин
Имипенем/циластатин вводят внутривенно 3–4 раза в сутки. Он создает терапевтические концентрации во многих органах и тканях, проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга. При применении препарата возможны аллергические реакции, тошнота, рвота, судороги, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, флебиты в месте внутривенного введения.
Меропенем (меронем) в отличие от имипенема не разрушается дегидропептидазой почечных канальцев, поэтому применяется самостоятельно (см. рис. 37. 7). Другие отличия от имипенема:
· более активен в отношении грамотрицательных бактерий;
· менее активен в отношении стафилококков и стрептококков;
·● не обладает судорожной активностью;
· не применяется при инфекциях костей и суставов;
· может применяться внутривенно в виде инфузий и болюсного введения;
· нет лекарственной формы для внутримышечного введения.
Эртапенем (инванз) гораздо менее активен в отношении P. Aeruginosa и Acinetobacter, чем два других препарата. Преимущество эртапенема — более продолжительное действие, назначается внутривенно или внутримышечно 1 раз в сутки. Пробенецид может увеличить уровень меропенема, а все три препарата могут уменьшить уровень натрия вальпроата.
|
|
|
