 |
Дофаминомиметики. Леводопу - L-ДОФА. Фармакокинетика
|
|
|
|
Дофаминомиметики
Для активации D2-рецепторов, уменьшающих выделение ацетилхолина в стриатуме, применяют средство заместительной терапии, предшественник дофамина леводопу, а также ингибиторы ферментов инактивации дофамина МАО В и КОМТ и прямые агонисты D-рецепторов.
Леводопу - L-ДОФА
· Около 95% молекул леводопы декарбоксилируется с образованием дофамина в желудочно-кишечном тракте и эндотелии сосудов и только 5% дозы трансформируется в дофамин в головном мозге (1% - в стриатуме).
· Для повышения доли леводопы, проникающей через ГЭБ, применяют комбинированные препараты с ингибиторами периферических декарбоксилаз - ароматическими L-аминокислотами карбидопой и бенсеразидом.
· Выпускают комбинированные препараты леводопы и карбидопы: наком*, синдопа*, тремонорм*, тидомет форте*, а также комбинированный препарат леводопы и бенсеразида - мадопар*. Доза леводопы в составе комбинированных препаратов уменьшена на 60-80%.
Фармакокинетика
· Леводопа всасывается в тонкой кишке. Аминокислоты пищи конкурируют с леводопой за системы транспорта через стенку кишечника, поэтому ее принимают за 30-45 мин до еды или через полтора часа после еды.
· Леводопа активным транспортом проникает через ГЭБ, используя систему переноса ароматических аминокислот. На этом этапе также возможна конкуренция с аминокислотами.
· Нейроны черной субстанции среднего мозга накапливают леводопу и постепенно выделяют ее для декарбоксилирования в стриатуме. Часть леводопы декарбоксилируется в дофамин в серотонинергических нейронах и нейроглии. Эти клетки выделяют дофамин хаотически, что создает пульсирующую активацию D2-рецепторов.
|
|
|
· Период полуэлиминации леводо-пы составляет 0, 5-1 ч.
· Препараты леводопы назначают пациентам старше 70 лет, а также больным всех возрастных групп при тяжелом течении болезни Паркинсона. Терапевти-
ческий эффект наступает через несколько дней курсового применения у 50- 60% больных. Уменьшаются ригидность, олигокинезия, дисфагия, слюнотечение. Тремор сохраняется, в начале лечения на фоне уменьшения мышечного тонуса может даже усиливаться.
Побочные эффекты леводопы обусловлены накоплением дофамина и нор-адреналина в ЦНС и периферических синапсах. В первые дни и недели терапии появляются нервное возбуждение, тахикардия, аритмия, ортостатическая гипотензия, полиурия, анорексия, рвота, боль в эпигастральной области. Периферические дофаминомиметические эффекты можно устранить с помощью блокатора рецепторов дофамина домперидона.
В отдаленном периоде терапии (через 3-9 лет) присоединяются повышенная тревожность, инсомния, ночные кошмары, депрессия, иллюзии, зрительные галлюцинации, бред, когнитивные нарушения, гиперсексуальность, дискинезии. У молодых пациентов чаще возникают дискинезии, у пожилых - выше вероятность психических нарушений.
Стабильный лечебный эффект леводопы сохраняется в течение 2-6 лет (так называемый «медовый месяц» для больного болезнью Паркинсона). После этого периода у 30-50% пациентов развиваются побочные эффекты в двигательной сфере: гиперкинезы, акатизия, стереотипии, тики, дистонии.
Серьезной проблемой при длительном лечении леводопой становится флюктуация симптомов (синдром «включения-выключения», или on-off).
· В состоянии «включения» после приема леводопы симптомы болезни Паркинсона ослабевают, но через 1-1, 5 ч внезапно наступает «выключение» с возвратом ригидности и олигокинезии.
· Дискинезии и флюктуации обусловлены переменным воздействием дофамина в высоких и низких концентрациях на гиперчувствительные D2-рецепторы стриатума при отсутствии их тонической стимуляции.
|
|
|
Для уменьшения дискинезий и двигательных флюктуаций необходимо поддерживать в плазме постоянную концентрацию леводопы:
· принимают препараты пролонгированного действия, леводопу в малых дозах каждые 4-6 ч или леводопу совместно с агонистами рецепторов дофамина, ингибиторами МАО В, энтакапоном или амантадином.
· Новой технологией лечения болезни Паркинсона является непрерывная инфузия в двенадцатиперстную кишку микронизированной суспензии леводопы и карбидопы (дуодопа*) в водном геле карбоксиметилцеллюлозы. Для инфузии проводят чрескожную эндоскопическую гастроеюностомию. При таком способе введения длительно сохраняется терапевтический эффект леводопы, реже развиваются флюктуации и дискинезии, хотя не исключены другие побочные эффекты.
Постепенно лечебное действие леводопы уменьшается вследствие продолжающейся гибели нейронов черной субстанции и снижения количества и чувствительности D2-рецепторов (феномен изнашивания).
· Первый признак ухудшения реакции на леводопу - «дискинезия конца дозы»: рано утром, до первого приема препарата, усиливаются двигательные симптомы.
· При прекращении лечения, выраженном привыкании, нарушении всасывания леводопы (рвоте, диарее, отравлениях, инфекциях), приеме блокаторов рецепторов дофамина развивается акинетический криз с полной иммобилизацией, грубым тремором, злокачественной гипертермией, дисфа-гией, рабдомиолизом, сердечной, дыхательной и почечной недостаточностью.
· Акинетический криз купируют внутривенным введением амантадина.
В реакции декарбоксилирования леводопы в дофамин образуются цитотоксические свободные радикалы и патологический метаболит 6-гидрокси-дофамин, повреждающие дофаминергические и адренергические нейроны. Прооксидантному действию леводопы противодействуют глутатион и нейро-трофические факторы нейроглии.
Препараты леводопы противопоказаны при психозах, атеросклерозе, артериальной гипертензии, тяжелых эндокринных, почечных, печеночных, сердечно-сосудистых, легочных заболеваниях, язвенной болезни (из-за опасности кровотечения), закрытоугольной глаукоме, заболеваниях крови, меланоме (ДОФА - предшественник меланина), беременности, грудном вскармливании, детям до 12 лет.
|
|
|
На время приема леводопы необходимо исключать из рациона продукты, богатые витамином В6 (авокадо, бобы, горох, печень, тунец), так как он служит кофактором периферических декарбоксилаз ароматических L-аминокислот. Витамин В6 не ослабляет действия комбинированных препаратов леводопы.
|
|
|
