 |
Лекарственные средства для лечения болезни альцгеймера
|
|
|
|
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Болезнь Альцгеймера (пресенильная и сенильная деменция альцгейме-ровского типа) характеризуется прогрессирующей и необратимой потерей интеллекта, памяти и навыков практической деятельности, что существенно нарушает адаптацию больных в семье и обществе. Болезнь названа в честь немецкого невролога Алоиса Альцгеймера (1864-1915).
Болезнь Альцгеймера является гетерогенным заболеванием. Различают болезнь Альцгеймера с ранним началом (до 60 лет) и сенильный вариант.
· Дебют болезни Альцгеймера медленный, плавный, течение - неуклонно прогрессирующее.
· Первые симптомы - ослабление кратковременной памяти, затрудненное понимание чужой речи, нечеткое произношение, ошибки при чтении, письме, счете, неловкость движений, тревога.
· В течение нескольких лет почти полностью опустошаются запасы знаний и умений, развиваются интеллектуальная беспомощность, амнезия и депрессия, утрачивается способность к самообслуживанию. Больные как бы разучиваются вставать, садиться, ходить. Они молча лежат, не меняя положения. Продолжительность жизни пациентов с болезнью Альцгеймера от момента установления диагноза составляет в среднем 6-12 лет, варьирует в пределах от 2 до 20 лет. Смерть наступает от осложнений неподвижности.
При болезни Альцгеймера в головном мозге уменьшается количество синапсов, погибают нейроны, в их цитоплазме появляются внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, вокруг сосудов формируются сенильные бляшки, состоящие из β -амилоида, развивается глиальная воспалительная реакция.
· Наиболее ранние и грубые изменения возникают в медиобазальных отделах лобных долей (« эторинальной коре»), в дальнейшем патологический процесс распространяется на гиппокамп, амигдалу и ассоциативные отделы височных и теменных долей, реже повреждается зрительная кора.
|
|
|
· Метаболизм нейронов гиппокампа только аэробный, поэтому они очень чувствительны к повреждающему воздействию β -амилоида и цитокинов.
В патогенезе болезни Альцгеймера наибольшее значение имеет холинергический дефицит в коре больших полушарий и гиппокампе.
· В этих структурах уменьшается синтез ацетилхолина вследствие ингибирования ацетил-холинтрансферазы и нарушения нейронального захвата холина, снижается количество м-холинорецепторов.
· Тела поврежденных нейронов находятся в базальном ядре Мейнерта, обеспечивающем обширную холинергическую иннервацию коры больших полушарий и гиппокампа.
· На поздних этапах болезни могут оказаться поврежденными около 90% холинергических нейронов, присоединяется дефицит дофамина, серотонина, глутаминовой кислоты, медиаторных нейропептидов и нейротрофических факторов.
При болезни Альцгеймера в коре больших полушарий и гиппокампе накапливаются патологические белки:
· β -амилоид,
· α -синуклеин,
· аномальные аполипопроте-ин е4 и пресенилины.
β -Амилоид ( цинксодержащий полипептид из 40-42 аминокислот)
образуется из гликопротеина-предшественника1 при участии β - и γ -секретазы. Под влиянием аминопептидазы он присоединяет 2 дополнительные аминокислоты и переходит из растворимой формы в фибриллярную.
· Фибриллы β -амилоида ингибируют ацетилхолинтрансферазу, повреждают митохондрии и облегчают открытие кальциевых каналов.
· Перегрузка нейронов ионами кальция повышает энергозатраты и стимулирует свободнорадикальные процессы.
· β -Амилоид вызывает воспалительную реакцию, так как увеличивает выделение ци-токинов микроглией и астроцитами и активирует систему комплемента.
|
|
|
α -Синуклеин
· вызывает оксидативный стресс и нейротоксические эффекты. Белок нейроглии аполипопротеин Е участвует в транспорте холестерина и фосфоли-пидов, регенерации нервной ткани, холинергическом синаптогенезе.
· Аномальный аполипопротеин е4 препятствует функционированию аполипопротеина Е.
Пресенилин-1
· в норме участвует в формировании синаптических связей. Мутантный пресенилин-1 способствует образованию β -амилоида.
· При мутации гена пресенилина-2 возникает семейная форма болезни Альцгеймера в сочетании с паркинсонизмом.
Нейрофибриллярные клубки из попарно скрученных спиралевидных филаментов локализованы в цитоплазме нейронов и представляют собой измененные микротрубочки цитоскелета. Состоят из гиперфосфорилированного τ -протеина (таупатия).
· Эти фибриллы нестабильны, быстро разрушаются и ускоряют гибель нейронов. В образовании τ -протеина участвует β -амилоид.
При болезни Альцгеймера из активированной микроглии выделяются провоспа-лительные цитокины и развивается иммунное воспаление.
Для лечения болезни Альцгеймера применяют лекарственные средства, воздействующие на патогенез нейродегенеративного процесса, - стимуляторы холинергической и глутаматергической передачи. Необходимо раннее начало терапии - на додементной стадии заболевания, когда диагностируют легкие и умеренные когнитивные расстройства. Лечение должно быть длительным, непрерывным и комплексным.
Холинергическую передачу в ЦНС при болезни Альцгеймера усиливают ингибиторы холинэстеразы.
|
|
|
