 |
Ривастигмин. Донепезил. Мемантин. Лекарственные средства для лечения болезни гентингтона
|
|
|
|
Ривастигмин
· содержит остаток карбаминовой кислоты. Он медленно ингибирует изофермент ацетилхолинэстеразы в коре больших полушарий и гиппокампе (на 40% в течение 10 ч), тормозит протео-лиз предшественника β -амилоида, улучшает мозговой кровоток.
· Ривастигмин принимают внутрь, применяют сублингвально и в форме ТТС при легкой и умеренной деменции. После применения в течение 12 нед он улучшает концентрацию внимания, память на текущие события, целенаправленную двигательную деятельность, навыки самообслуживания и активность в повседневной жизни.
Биодоступность ривастигмина при приеме внутрь составляет 36%. Связь с белками плазмы - 40%, период полуэлиминации - 1 ч. Ривастигмин подвергается гидролизу холинэстеразой с образованием малоактивного метаболита, выводимого с мочой. Его побочное действие наиболее выражено в период наращивания дозы. Он может вызывать астению, головную боль, головокружение, брадикардию, тошноту, рвоту, диарею, уменьшает массу тела. Побочные эффекты можно минимизировать медленным повышением дозы (каждые 4 нед) и применением в форме ТТС.
1 Предшественник β -амилоида (полипептид, состоящий примерно из 700 аминокислот) присутствует в коре больших полушарий как у пациентов с болезнью Альцгеймера, так и у здоровых людей. Установлено, что он выполняет функции мембранного рецептора, нейротрофического фактора и стимулятора регенерации нейронов. В норме деполимеризуется при участии α -секретазы.
Донепезил
Донепезил быстрее ривастигмина ингибирует ацетилхолинэстеразу и прямо увеличивает активность н-холинорецепторов головного мозга.
· Улучшает когнитивные функции и повседневную жизненную активность даже при тяжелой болезни Альцгеймера. Донепезил обладает высокой биодоступностью, в значительной степени (60%) связывается с белками плазмы, в печени окисляется изоферментами 2D6 и 3A4 с образованием активного деметилированного метаболита, имеет длительный период полуэлиминации (3 сут), кумулирует.
|
|
|
· К донепезилу развивается привыкание вследствие повышения экспрессии гена ацетилхолинэстеразы. Побочные эффекты донепезила в фазе наращивания дозы аналогичны нежелательному действию ривастигмина. В редких случаях донепезил вызывает рабдомиолиз.
· На начальных стадиях болезни Альцгеймера назначают галантамин.
При болезни Альцгеймера нарушается функционирование глутаматергических синапсов. В гиппокампе уменьшается количество рецепторов глутаминовой кислоты.
Мемантин
· Для воздействия на это патогенетическое звено применяют мемантин - агонист AMPA-рецепторов и низкоаффинный неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов.
· При активации AMPA-рецепторов улучшаются когнитивные функции и память, гасится помехообразная информация и усиливается основной информационный сигнал. Блокада NMDA-рецепторов ослабляет эксайтотоксическое действие глутаминовой кислоты, защищает от деструкции холинергические нейроны базальных ганглиев и лимбической системы.
· Мемантин ослабляет лишь избыточную активацию NMDA-рецепторов, вызываемую β -амилоидом. Он взаимодействует с сайтом связывания ионов магния в открытом ионном канале, регулируемом NMDA-рецептором, но покидает канал при менее выраженной деполяризации мембраны, чем деполяризация, необходимая для удаления Mg2+. Активирует D2-рецепторы, ослабляет воспалительную реакцию нейроглии.
Мемантин длительно принимают внутрь при среднетяжелой и тяжелой болезни Альцгеймера. Он благоприятно влияет на интеллектуальные функции, ослабляет эмоциональные и двигательные нарушения.
|
|
|
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ГЕНТИНГТОНА
Болезнь, или хорея, Гентингтона - наследственное заболевание с прогрессирующими двигательными нарушениями (хореей), деменцией, утратой способности к общению и самообслуживанию.
Болезнь Гентингтона манифестирует в возрасте 35-50 лет. Симптомы появляются постепенно и незаметно.
Первые признаки - нарушение координации тонких движений, быстрые судорожные подергивания лица, шеи, конечностей, туловища, изменения личности. По мере прогрессирования заболевания насильственные движения становятся грубыми, присоединяются дизартрия и дисфагия. Мышление замедляется, память ухудшается, хотя больные не забывают свою семью, друзей, ориентируются в текущих событиях. Больные раздражительны, тревожны, впадают в депрессию, у них нарушается сон. Длительность течения болезни Гентингтона составляет 15-30 лет, смерть наступает от осложнений неподвижности.
Болезнь Гентингтона наследуется по аутосомно-доминантному типу. В хромосоме 4 происходит нестабильная экспансия тринуклеотидных (цитозин-аденин-гуанин) повторов. Это сопровождается увеличением количества молекул глутаминовой кислоты в белке, получившем название «гентингтин». Выраженные клинические симптомы диагностируют при числе повторов 40 и больше.
Гентингтин с нормальным количеством остатков глутаминовой кислоты широко распространен в головном мозге здоровых людей, участвует в дифференцировке нейронов на всех стадиях эмбрионального и постнатального развития. Нормальный гентингтин регулирует транскрипцию, транспорт белков в ядро нейронов, аксональный транспорт, защищает нейроны от гибели.
При болезни Гентингтона гентингтин с большой протяженностью полиглутаминовых повторов образует амилоидоподобные включения в теле, дендритах и аксоне нейронов.
· В нейронах уменьшается активность ферментов дыхательной цепи митохондрий, нарушается синтез АТФ, образуются супероксидные радикалы и NO.
· Аномальный гентингтин способствует выделению глутаминовой кислоты из пресинаптических везикул, увеличивает количество NMDA-рецепторов, участвующих в эксайтотоксическом повреждении ЦНС, тормозит образование нейротрофических факторов.
|
|
|
· Особенно страдают шиповидные нейроны стриатума, составляющие 80- 90% его клеточного пула. Шиповидные нейроны образуют многочисленные синаптические контакты друг с другом и вставочными нейронами, получают обширную информацию от проекций коры больших полушарий, таламуса и среднего мозга. Ведущую роль в контроле функций шиповидных нейронов играет глутаматергический кортикостриарный путь.
При хореическом гиперкинезе возникает дефицит ГАМК в стриатуме и черной субстанции среднего мозга.
· Ослабляется тормозящий ГАМК-ергический контроль со стороны стриатума деятельности паллидума.
· В стриатуме уменьшается содержание нейропептидов, серотонина, ацетилхолина, но значительно активируется функция дофаминергических синапсов.
Для ослабления гиперкинеза при болезни Гентингтона применяют производное бензохинолина тетрабеназин.
· Он блокирует белок VMAT2, транспортирующий дофамин, норадреналин и серотонин в синаптические везикулы, и вызывает истощение ресурсов этих моноаминов.
· При приеме внутрь подвергается пресистемной элиминации. В печени превращается в активный метаболит - гидрокситетрабеназин. Может вызывать сонливость, паркинсонизм, диспепсические нарушения, снижает АД.
Симптоматическое лечение требуется пациентам, страдающим от депрессии, повышенной раздражительности, сильной тревоги, параноидного психоза. Назначают антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или миртазапин, противоэпилептическое средство с тимоаналептическим действием карбамазепин, бензодиазепиновые анксиолитики.
|
|
|
