 |
Медиаторы систем свертывания крови и фибринолиза.
|
|
|
|
Медиаторы систем свертывания крови и фибринолиза.
Фактор XIIa инициирует внутренний (контактный) механизм свертывания крови, активацию фактора X, образование тромбина и фибринопептидов (см. рис. 10. 6, см. также главу 15, разделы 15. 5. 2, 15. 5. 3).
· Тромбин повышает адгезию лейкоцитов к эндотелию.
· Фибринопептиды (отщепляются тромбином от фибриногена) повышают проницаемость стенки сосудов и являются хемотаксическими факторами для лейкоцитов.
· Активный фактор X (фактор Ха) повышает сосудистую проницаемость и вызывает эмиграцию лейкоцитов.
Активация фактором Хагемана свертывания крови конкурентно активирует фибринолиз. Образующиеся при этом продукты деградации фибрина повышают сосудистую проницаемость; плазмин расщепляет С3 до С3а, что приводит к расширению и повышению проницаемости сосудов.
10. 4. 2. КЛЕТОЧНЫЕ МЕДИАТОРЫ
Вазоактивные амины - гистамин и серотонин - являются одними из основных клеточных медиаторов воспаления. Их источником являются тучные клетки, базофилы и тромбоциты. Синтезируются и накапливаются эти амины как предсуществующие медиаторы в секреторных гранулах указанных клеток и высвобождаются путем их дегрануляции. Дегрануляция происходит под влиянием ИК «флогоген-антитело», анафилатоксинов С3а и С5а, катионных белков, лизосомальных ферментов, активных форм кислорода и азота, нейропептидов, цитокинов (IL-1, IL-8 и др. ).
Серотонин содержится в тучных и энтерохромаффинных клетках, но главным его источником являются тромбоциты. Эффекты серотонина неоднозначны и меняются в зависимости от концентрации. В физиологических концентрациях серотонин вызывает спазм сосудов. В очаге воспаления количество серотонина резко возрастает. В высокой концентрации он оказывает сосудорасширяющее действие, вызывает контракцию эндотелиоцитов венул и повышает проницаемость их стенки. Серотонин является медиатором боли, стимулирует макрофаги в очаге воспаления.
|
|
|
Гистамин через Н2-рецепторы расширяет артериолы и угнетает эмиграцию и дегрануляцию лейкоцитов, а через Н1-рецепторы суживает венулы, повышая таким образом внутрикапиллярное давление, и стимулирует эмиграцию и дегрануляцию лейкоцитов.
При обычном течении воспаления гистамин действует преимущественно через Н2-рецепторы на нейтрофилах, ограничивая их функциональную активность, и через Н1-рецепторы на моноцитах/макрофагах, стимулируя их. Таким образом, наряду с провоспалительными эффектами он оказывает противовоспалительное действие.
Гистамин осуществляет двунаправленную регуляцию пролиферации, дифференцировки и функциональной активности фибробластов и, следовательно, участвует в репаративных процессах.
Что касается взаимодействий биогенных аминов в очаге воспаления, то известно, что гистамин через Н1-рецепторы может запускать или усиливать синтез PG, а через Н2-рецепторы - угнетать его. Взаимодействуя как между собой, так и с брадикинином, нуклеотидами и нуклеозидами, веществом Р, биогенные амины повышают проницаемость стенки сосудов. Сосудорасширяющее действие гистамина усиливается в комплексе с ацетилхолином, серотонином, брадикинином.
Лизосомальные ферменты - одни из важнейших медиаторов воспаления, поскольку лизируют микроорганизмы и детрит. Основным их источником являются фагоциты. Лизосомальные ферменты высвобождаются при активации (дегрануляции), повреждении и гибели клеток, фагоцитозе.
Среди них особо важны нейтральные протеазы, такие как эластаза, коллагеназа и катепсины, которые, кроме лизиса микроорганизмов, вызывают деградацию эластина, коллагена и других матриксных белков, что приводит к деструкции внеклеточного матрикса и вторичной альтерации. Нейтральные протеазы повышают проницаемость стенки сосудов (путем литического повреждения), вызывают хемотаксис лейкоцитов и усиливают фагоцитоз. Они расщепляют до активных продуктов С3 и С5, кининоген, факторы свертывания крови, вызывают дегрануляцию тучных клеток, активируют моноциты/макрофаги, фибробласты и лимфоциты.
|
|
|
Чрезмерные э ффекты лизосомальных ферментов контролируются ингибиторами протеаз, присутствующими в норме в тканевой жидкости и плазме крови. К ним относятся α 1-антитрипсин (главный ингибитор нейтрофильной эластазы) и α 2-макроглобулин. Дефицит этих ингибиторов может привести к пролонгированной активации лизосомальных ферментов и чрезмерной тканевой деструкции.
Неферментные катионные белки содержатся в лизосомных гранулах и обладают выраженной микробицидностью, индуцируют дегрануляцию тучных клеток, адгезию и эмиграцию лейкоцитов.
Нейропептиды содержатся в С-волокнах чувствительных (афферентных) нервов и высвобождаются при раздражении нервных окончаний. К ним относятся вещество Р, нейрокинин А и др. Нейропептиды опосредуют боль, вазодилатацию, повышение проницаемости стенки сосудов как непосредственно, так и путем индукции дегрануляции тучных клеток. Кроме того, нейропептиды усиливают дегрануляцию, адгезию и хемотаксис нейтрофилов.
Ацетилхолин высвобождается в очаг воспаления в значительных количествах при раздражении окончаний парасимпатических нервов. Он вызывает расширение сосудов и развитие артериальной гиперемии, активирует лейкоциты, потенцирует боль.
Метаболиты арахидоновой кислоты (эйкозаноиды) относятся к вн овь образующимся липидным медиаторам. Арахидоновая (эйкозатетраеновая) кислота высвобождается из фосфолипидов клеточных мембран при действии фосфолипаз. Последние активируются флогогеном и медиаторами, например С5а.
Главным источником метаболитов арахидоновой кислоты при воспалении являются лейкоциты, тучные клетки, эндотелиоциты, тромбоциты. Метаболизм арахидоновой кислоты происходит преимущественно по одному из двух главных энзиматических путей: циклооксигеназному, в результате чего образуются PG и тромбоксаны, и липоксигеназному - с образованием LT и LX (см. рис. 10. 8, табл. 10. 1, см. также главу 11, раздел 11. 6).
|
|
|
Большая роль PG и тромбоксанов в воспалении очевидна из клинической эффективности веществ, угнетающих активность циклооксигеназы, - нестероидных противовоспалительных средств, в частности ацетилсалициловой кислоты. Нестероидные противовоспалительные средства эффективны в уменьшении боли и лихорадки, что подтверждает роль PG в возникновении этих проявлений воспаления.
|
|
|
