LX липоксин являются антагонистами LT лейкотриен(см. табл. 10.1) и рассматриваются как медиаторы перехода от развертывания воспаления к его стиханию.

LX липоксин являются антагонистами LT лейкотриен(см. табл. 10. 1) и рассматриваются как медиаторы перехода от развертывания воспаления к его стиханию.

Еще одним медиатором, происходящим из фосфолипидов клеточных мембран, является PAF. Основным источником PAF являются нейтрофилы, моноциты, базофилы, тучные клетки, эндотелиоциты, тромбоциты. Кроме стимуляции тромбоцитов, PAF вызывает расширение сосудов и спазм гладкой мускулатуры. При этом действие его, направленное на вазодилатацию и повышение сосудистой проницаемости, в 100-1000 раз сильнее, чем у гистамина. Кроме того, PAF повышает адгезию, хемотаксис, дегрануляцию лейкоцитов и усиливает окислительный взрыв, в процессе которого образуются АФК. Он также стимулирует синтез других медиаторов, особенно эйкозаноидов.

Цитокины. Это вновь образующиеся п олипептидные медиаторы, которые изначально являются медиаторами иммунного ответа. Их более 200. К ним относятся IL, IFN, медиаторы из группы TNF, TGF, колониестимулирующие гемопоэтические факторы, хемокины и др.

Цитокины имеют много общего с гормонами, но отличаются от них по ряду признаков:

· одни и те же цитокины вырабатываются различными типами клеток, могут действовать на разные клетки-мишени (плейотропность) и иметь множество биологических эффектов (избыточность действия);

· разные цитокины обладают сходными биологическими эффектами;

· действие на клетку-мишень одновременно нескольких цитокинов может приводить к разным (иногда разнонаправленным) эффектам;

· цитокины являются короткодистантными медиаторами (не эндокринный, а аутокринный или паракринный тип действия).

Основные эффекты цитокинов - активация или подавление пролиферации клеток, их дифференцировки и функциональной активности. Свое действие цитокины осуществляютчерез специфические высокоаффинные рецепторы на клетках-мишенях. При этом одни цитокины могут модулировать секрецию и эффекты других цитокинов и экспрессию их рецепторов.

Цитокины синтезируются преимущественно моноцитами/макрофагами и лимфоцитами (см. табл. 10. 1).

Они делятся на провоспалительные (IL-1, IL-6, TNFα и др. ) и противовоспалительные (IL-4, IL-10, IL-13, TGFβ и др. ) (см. также главы 7, 11).

Хемокины - медиаторы миграции лейкоцитов в очаг воспаления. Известны более 50 хемокинов, относящихся к семействам СХС, СС, С и СХ3С. Мишенью их действия являются лейкоциты. Типичным представителем СХС-хемокинов является IL-8 - хемоаттрактант для нейтрофилов. Хемокины обладают ангиогенными свойствами, повышают сродство лейкоцитарных адгезивных молекул (интегринов) к их лигандам на поверхности эндотелиальных клеток, участвуют в регуляции образования и состава клеточного инфильтрата в очаге воспаления.

АФК - высокореакционные, в том числе радикальные, соединения, образующиеся в результате неполного восстановления кислорода. Наряду с активными формами азота, они являются важнейшими медиаторами воспаления, в том числе цитотоксических реакций.

АФК [ супероксид-анион (О₂°^-), пероксид водорода (Н₂О₂), гидроксильный радикал (НО') и др. ] образуются в фагоцитах при активации фермента НАДФН-оксидазы. Генерация АФК сопряжена с метаболическим (дыхательным, окислительным) «взрывом» в стимулированных фагоцитах. Образование O₂'^-играет важную роль в реализации микробицидного и цитотоксического эффектов фагоцитов. Он участвует в наработке хемотаксических пептидов, стимулирует пролиферацию лимфоцитов и (в малых концентрациях) фибробластов, адгезию гранулоцитов к эндотелию сосудов, высвобождение содержимого лизосомных гранул. Супероксиданион - пусковой фактор каскада реакций, приводящих к образованию других форм активированных метаболитов кислорода. Он участвует в разложении гидроперекисей, инициирует цепные реакции свободнорадикального окисления, в том числе ПОЛ.

АФК необходимы для разрушения фагоцитированного материала в лизосомах, а при высвобождении из нейтрофилов и макрофагов оказывают деструктивное действие на внеклеточно расположенные микроорганизмы. АФК осуществляют умерщвление (киллинг) микроорганизмов, подготавливая их для дальнейшего лизиса лизосомальными ферментами и C5b-C9, а также опосредуют повреждение собственных клеток в ходе вторичной альтерации.

АФК нефагоцитирующих (немиелоидных) клеток влияют на тонус сосудов, контролируют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, активируют Т-лимфоциты.

Активные формы азота. К активным формам азота относятся оксид азота (NO'), диоксид азота (NO2'), пероксинитрит (ONOO-) и другие его соединения. Они, как и АФК, являются цитотоксическими медиаторами повреждения.

Образование NO' происходит при окислении L-аргинина с участием ферментов - NO-синтаз. Оксид азота обладает широким спектром биологического действия, в том числе является нейромедиатором, вызывает расслабление гладкой мускулатуры и вазодилатацию, предотвращает агрегацию тромбоцитов и адгезию нейтрофилов к эндотелию. NO' участвует в реакциях окислительного фосфорилирования и образовании активированных метаболитов кислорода в митохондриях, регуляции внутриклеточной концентрации ионов кальция и активности ряда ферментов, потребления О₂ в тканях. Кроме того, оксид азота является ингибитором радикалов и, таким образом, оказывает защитное действие на клетки и ткани в условиях окислительного стресса.

Помимо перечисленных выше гуморальных и клеточных медиаторов, в воспалении участвуют и другие медиаторы, действие которых направлено на регуляцию связанных с его развитием реакций, их усиление или ослабление, обеспечение комплексности действия и последовательности включения различных медиаторов в патогенез воспалительных явлений. В эволюционно-биологическом отношении воспаление - защитно-приспособительная реакция, обрыв или искусственное угнетение которой нецелесообразны. Большинство медиаторов имеют короткий период жизни. Они быстро распадаются (примером могут быть метаболиты арахидоновой кислоты), инактивируются ферментами (кинины расщепляются кининазами), удаляются (АФК удаляются антиоксидантами), угнетаются (лизосомальные ферменты угнетаются ингибиторами протеаз). Все это обосновывает необходимость системы контроля и баланса медиаторов, высвобождение и образование которых является каскадной реакцией. Именно это служит одним из проявлений автоматизма воспаления. Контроль медиаторов осуществляется на этапе их синтеза, секреции и эффектов, которые могут быть добавочными (аддитивными), потенцирующими (синергистическими) и ослабляющими (антагонистическими).

⇐ Предыдущая234567891011Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: