 |
Препараты инсулина
|
|
|
|
В современной медицине применяют только генно-инженерный инсулин и его аналоги.
Островки поджелудочной железы состоят из четырех типов клеток, секретирующих различные вещества:
ü α -клетки - глюкагон;
ü β -клетки – инсулин
ü δ -клетки – соматостатин
ü PP-клетки (F-клетки) - панкреатический полипептид.
Образование инсулина:
1. В β -клетках вначале синтезируется препроинсулин - одноцепочечный полипептид из 110 аминокислот.
2. В шероховатом ЭПР от препроинсулина отщепляется N-концевой сигнальный пептид из 24 аминокислот. В этой реакции образуется двухцепочечный проинсулин.
3. Он транспортируется в комплекс Гольджи и упаковывается в секреторные гранулы.
4. В этих органоидах после отщепления от проинсулина еще четырех аминокислот и С-пептида образуется инсулин.
Химическое строение инсулина:
ü Инсулин человека состоит из А-цепи (21 аминокислота) и В-цепи (30 аминокислот).
ü В каждой цепи по одной дисульфидной связи, А- и В-цепи соединены двумя дисульфидными мостиками.
ü В секреторных гранулах β -клеток инсулин хранится в виде гексамеров, в их образовании участвуют ионы цинка.
ü Секреция инсулина повышается под влиянием глюкозы, аминокислот, жирных кислот, кетоновых тел и при активации внесинаптических β 2-адре-норецепторов островков.
ü Секрецию тормозят внесинаптические α 2-адре но-рецепторы.
Биохимические штуки:
ü Основным стимулом для секреции инсулина служит глюкоза.
ü Она поступает в β -клетки облегченной диффузией при участии транспортера GLUT2, фосфорилируется глюкокиназой (гексокиназа IV) и включается в реакции гликолиза.
ü В клетках образуется АТФ, уменьшается проницаемость мембранных АТФ-зависимых калиевых каналов, тормозится выход ионов калия, что вызывает деполяризацию и открытие потенциалзависимых кальциевых каналов. Ионы кальция стимулируют выделение инсулина из секреторных гранул.
|
|
|
ü В крови инсулин циркулирует в виде мономеров, в подкожной клетчатке находится в виде мономеров, димеров и гексамеров.
ü Гексамеры и димеры перед всасыванием в кровь распадаются на мономеры. Концентрация инсулина в крови воротной вены - 0, 2-0, 4 нмоль/л, в периферической крови - 0, 1 нмоль/л.
ü Почти половина молекул инсулина подвергается протеолизу цистеиновой металлопротеиназой в печени, меньшее количество деполимеризуется в почках, жировой ткани и скелетных мышцах. Период полуэлиминации инсулина у здоровых людей и больных неосложненным сахарным диабетом составляет 5-6 мин.
ü Инсулин активирует в печени, скелетных мышцах, миокарде и жировой ткани мембранный циторецептор-протеинкиназу. Головной мозг является инсулиннезависимым органом.
Рецептор инсулина представляет собой гликопротеин,
ü состоит из двух α -субъединиц и двух β -субъединиц, объединенных дисульфидными связями в гетеротетрамер β -α -α -β.
ü Внеклеточные α -субъединицы связывают инсулин, трансмембранные β -субъединицы обладают тирозинкиназной активностью.
ü После связывания инсулина с α -субъединицами остатки тирозина в β -субъединицах аутокаталитически фосфорилируются, что повышает тирозинкиназную активность рецептора. Рецептор инсулина, не способный к аутофосфорилированию, не функционирует.
ü Активированная тирозинкиназа рецептора инсулина фосфорилирует тирозин внутриклеточных белков IRS-1 и IRS-2 ( англ. insulin receptor substrates - субстраты инсулинового рецептора). Инсулин регулирует транскрипцию около 100 генов.
Под влиянием инсулина транспортеры глюкозы, ассоциированные с гексокиназой, перемещаются из внутриклеточных везикул на мембрану клеток и переносят глюкозу в клетки. Гексокиназа катализирует ее фосфорилирование. Глюкозо-6-фосфат включается в реакции гликолиза, глюкозо-1-фосфат служит субстратом для синтеза гликогена. Среди важных метаболических эффектов инсулина:
|
|
|
ü повышение активности гликогенсинтазы и ингибирование фермента гликогенолиза гликогенфосфорилазы, накопление гликогена в печени и скелетных мышцах;
ü уменьшение в гепатоцитах активности фермента глюконеогенеза фосфоенолпируваткарбоксикиназы и торможение образования глюкозы из аминокислот, глицерина, пирувата и лактата;
ü превращение ацетил-КоА в жирные кислоты, торможение липолиза в жировых депо
ü уменьшение продукции атерогенных ЛПНП;
ü образование аминокислот из кетокислот;
ü захват аминокислот скелетными мышцами и усиление синтеза белка, торможение протеолиза.
Инсулин является митогеном.
ü Он активирует фосфорилирование белка системы Ras и его взаимодействие с белком Raf-1.
ü Это вызывает каскад митоген-активированных протеинкиназ с последующим усилением пролиферации и дифференцировки клеток.
ü В норме концентрация глюкозы в плазме составляет 4-5 ммоль/л, за сутки секретируется 23-60 ЕД инсулина (0, 6-1 ЕД/кг).
ü Секреция инсулина возрастает в виде пиков после приема пищи ( прандиальная секреция ).
o В первой фазе прандиальной секреции инсулин подавляет продукцию эндогенной глюкозы перед всасыванием глюкозы пищи
o Вторая фаза необходима для утилизации глюкозы пищи после ее поступления в кровь.
|
|
|
