 |
Меглитиниды (прандиальные регуляторы)
|
|
|
|
Меглитиниды (прандиальные регуляторы)
ü Средство этой группы производное бензойной кислоты репаглинид связывается с белком АТФ-зависимых калиевых каналов β -клеток только при высокой концентрации глюкозы в плазме. Рецептор меглитинидов отличается от белка SUR-1.
ü Биодоступность репаглинида при приеме внутрь - 63%, связь с альбуминами плазмы - 98%.
ü Репаглинид окисляется изоферментами 2С8 и 3А4 цитохро-ма Р450 с образованием неактивных метаболитов. Выводится с желчью.
ü Репаглинид принимают внутрь за 15 мин до еды для предупреждения прандиальной гипергликемии у больных сахарным диабетом 2-го типа. Он реже производных сульфонилмочевины вызывает гипогликемию и повышает массу тела.
Миметики инкретинов
ü При контакте с глюкозой и триглицеридами пищи в кишечнике синтезируются эндогенные стимуляторы продукции инсулина - инкретины ( глю-кагоноподобный пептид-1, глюкозозависимый инсулинотропный пептид).
Наиболее активный инкретин - глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) - образуется в L-клетках слизистой оболочки подвздошной и толстой кишки.
ü Он имеет общий с глюкагоном полипептидный предшественник препроглюкагон, но в процессе посттрансляционного протеолиза в L-клетках кишечника и α -клетках поджелудочной железы образуются вещества с противоположным влиянием на обмен глюкозы. Глюкозозависимый инсулинотропный пептид секретируется K-клетками кишечника.
ü Метаботропный рецептор ГПП-1 локализован на мембране β -клеток. В присутствии глюкозы он активирует аденилатциклазу. В клетках увеличиваются синтез цАМФ и фосфорилирование протеинкиназ.
ü Тормозится АТФ-зависимый выходящий калиевый ток, мембрана деполяризуется, по по-тенциалзависимым каналам входят ионы кальция. Они вызывают выделение инсулина из секреторных гранул.
|
|
|
ü Инкретины обеспечивают 70% постпрандиальной секреции инсулина. При сахарном диабете 2-го типа, метаболическом синдроме и ожирении секреция инкретинов подавлена.
ü также повышает новообразование и уменьшает апоптоз β -клеток, активирует транскрипцию гена инсулина; независимо от инсулина увеличивает синтез транспортеров глюкозы в инсулинзависимых тканях, тормозит поступление глюкозы из печени в кровь.
Минусы ГПП-1:
ü неудобен для медицинского применения, так как подвергается протеолизу дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазой и повышает секрецию инсулина всего на 1-2 мин. Методом генной инженерии созданы устойчивые к протеолизу рекомбинант-ные пептидные аналоги ГПП-1. В структуре аналога эксендина-4
ü Миметики инкретинов увеличивают секрецию инсулина только в присутствии глюкозы в высокой концентрации, тормозят избыточную секрецию глюкагона, хотя его выделение в ответ на гипогликемию сохраняется.
ü Уменьшают гиперлипидемию и АД, улучшают почечный кровоток и фильтрацию, тормозят реабсорбцию ионов натрия в проксимальных извитых канальцах (нарушают антипорт Na+/H+).
ü Оказывают нейропротективное, кардиопротективное, нефропротективное и противовоспалительное действие.
ü ослабляют эвакуаторную функцию желудка, активируют центр насыщения и угнетают центр голода в гипоталамусе (в чувствительных нейронах верхних отделов пищеварительного тракта и гипоталамусе находятся рецепторы ГПП-1). Эти эффекты сопровождаются чувством насыщения и уменьшением аппетита. При длительном применении миметики инкретинов снижают массу тела на 5-10%.
ü При подкожной инъекции миметики инкретинов всасываются в кровь с биодоступностью 55-60%.
|
|
|
Лираглутид образует в подкожной клетчатке гептамеры. Как вещества полипептидной структуры, подвергаются протеолизу в плазме, печени и почках. Вызывают продукцию антител, но они не ослабляют фармакологического действия. Период полуэлиминации эксенатида - 2, 4 ч, лираглутида - 13 ч, ликсисенатида - 1, 5-4, 5 ч.
Дулаглутид получают соединением аналога ГПП-1 с модифицированным Fc-фрагментом IgG человека. Он медленно всасывается из подкожной клетчатки и длительно выводится с мочой. Период полуэлиминации составляет 5 дней, сахароснижающий эффект сохраняется 7 дней. Отличается низкой иммуногенностью.
Эксенатид, ликсисенатид и дулаглутид применяют для лечения сахарного диабета 2-го типа.
ü Лираглутид независимо от заболевания сахарным диабетом назначают при ожирении или избыточной массе тела, если неэффективны низкокалорийная диета и физические упражнения.
ü Миметики инкретинов вводят подкожно с помощью шприц-ручки:
|
|
|
