 |
Препараты минералокортикоидов и глюкокортикоидов
|
|
|
|
ПРЕПАРАТЫ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДОВ И ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
В коре надпочечников синтезируется два класса стероидов:
ü кортикостероиды (21 атом углерода);
ü андрогены (19 атомов углерода).
Кортикостероиды разделяют на минералокортикоиды и глюкокортикоиды.
ü В клубочковой зоне коры надпочечников секретируются минералокортикоиды. Основной минералокортикоид - альдостерон,
ü в пучковой зоне - глюкокортикоиды, основной глюкокортикоид - гидрокортизон.
ü в сетчатой зоне - андрогены. У всех кортикостероидов в кольце А атомы С4 и С5 связаны двойной связью, при атоме С3 находится оксогруппа. В структуре минералокортикоидов присутствует гидроксил у атома С21. Глюкокортикоиды имеют 1^-гидроксил в кольце С.
Роль в клетке:
ü Минералокортикоиды и глюкокортикоиды активируют рецепторы семейства регуляторов транскрипции.
ü Лигандами таких рецепторов служат низкомолекулярные гидрофобные вещества - стероидные, тиреоидные гормоны, витамин D, ретиноиды.
ü Рецепторы находятся в цитоплазме клеток в неактивной форме, так как блокированы шаперонами - белками теплового шока 70 и 90 и иммунофилином.
ü После связывания стероидов рецепторы освобождаются от блокирующих белков, транспортируются в ядро и образуют гомодимер.
ü В регуляторной области генов взаимодействуют со стероидчувствительными элементами ДНК с помощью двух выступающих цинксодержащих структур (цинковые пальцы). Изменяют экспрессию генов, активируют или тормозят транскрипцию матричной РНК. Эффекты стероидов развиваются медленно, через несколько часов.
Альдостерон
ü секретируется равномерно в течение суток. Глюкокортикоиды выделяются в большем количестве в утренние часы. В плазме концентрация гидрокортизона в 8 ч утра в 4 раза превышает концентрацию в 16 ч.
|
|
|
ü Альдостерон и глюкокортикоиды примерно в равной степени активируют рецепторы.
ü В органах, регулируемых минералокортикоидами (дистальных извитых канальцах и корковом сегменте собирательных трубочек почек, желудке, толстой кишке, слюнных и потовых железах, гиппокампе), функционирует фермент 11β -гидроксистероиддегидрогеназа.
ü Она окисляет активные спиртовые формы глюкокортикоидов (гидрокортизон) в малоспособные связываться с рецепторами 11-кетоны (кортизон).
ü Альдостерон циркулирует в плазме в форме гемиацеталя и устойчив к окислению 11β -гидроксистероид-дегидрогеназой.
ü Альдостерон повышает реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных извитых канальцах и корковом сегменте собирательных трубочек почек, всасывание этих ионов в желудке, толстой кишке, слюнных и потовых железах.
Эффекты препаратов глюкокортикоидов принято разделять на:
ü физиологические - действие в минимальных дозах, создающих в плазме такую же концентрацию, как концентрация естественных гормонов;
ü действие в терапевтических дозах
ü пермиссивные - повышение чувствительности рецепторов к другим гормонам и медиаторам.
Функция:
ü Глюкокортикоиды регулируют метаболизм углеводов, белков и липидов в различных тканях, усиливают ответ клеток на действие биологически активных веществ, повышают резистентность организма к стрессу.
ü оказывают противовоспалительный, иммунодепрессивный эффекты и влияют на метаболические процессы при участии одних и тех же рецепторов, поэтому не удается создать лекарственные средства, селективно подавляющие воспаление и иммунные реакции без воздействия на углеводный, жировой, белковый и минеральный обмен.
ü Глюкокортикоиды легко проникают в митохондрии, улучшают функциональное состояние их мембран, активируют транспорт электронов в дыхательной цепи и повышают синтез АТФ. В больших концентрациях нарушают дыхательный контроль и разобщают окислительное фосфорилирование.
|
|
|
Глюкокортикоиды в физиологических концентрациях, противодействуя гипогликемическому влиянию инсулина, поддерживают нормальный уровень глюкозы в плазме, что необходимо для обеспечения субстратом окисления глюкозозависимых тканей - головного мозга и сердца.
Препараты глюкокортикоидов в фармакологических дозах вызывают гипергликемию:
ü тормозят секрецию инсулина, нарушают фосфорилирование белка IRS-1
ü способствуют перемещению транспортеров глюкозы GLUT в цитоплазму и ослабляют их чувствительность к инсулину;
ü повышают транскрипцию ферментов, катализирующих реакции глюко-неогенеза из аминокислот и глицерина;
ü увеличивают секрецию глюкагона.
Эффект на организм:
ü Глюкокортикоиды оказывают многообразное влияние на метаболизм липидов. В адипоцитах нижних конечностей они усиливают стимулирующее влияние гормона роста и адреналина на цАМФ-зависимый липолиз триглицеридов и увеличивают в плазме содержание свободных жирных кислот и глицерина (субстрат для глюконеогенеза). Напротив, в инсулинзависимых адипо-цитах лица, живота и спины повышают экстракцию жирных кислот из плазмы и синтез триглицеридов.
ü При систематическом приеме препаратов глюкокортикоидов и синдроме Кушинга жир откладывается на лице, в области шеи и лопаток. Глюкокорти-коиды увеличивают дифференцировку преадипоцитов в адипоциты и способствуют развитию висцерального ожирения.
ü Глюкокортикоиды, изменяя экспрессию стероидчувствительных генов, повышают синтез альбуминов и цитохрома Р450 в печени, сурфактанта в легких, тормозят синтез белков в лимфоидной ткани, скелетных мышцах, костях, слизистой оболочке пищеварительного тракта.
ü повышают чувствительность артерий к прессорному влиянию норадреналина, адреналина и ангиотензина II, так как сенсибилизируют адренорецепторы и АТ1-рецепторы, тормозят нейрональный захват норадреналина и его метилирование под влиянием КОМТ.
|
|
|
ü При шоке уменьшают проницаемость капилляров и улучшают микроциркуляцию. Препараты глюкокортикоидов с минералокортикоидной активностью увеличивают реаб-сорбцию ионов натрия и воды, что повышает ОЦК и АД.
ü В физиологических концентрациях глюкокортикоиды поддерживают нормальную функцию скелетных мышц, при недостаточности гормонов появляется мышечная слабость, нарушается физическая работоспособность. В фармакологических концентрациях препараты глюкокортикоидов могут вызывать атрофию скелетных мышц - стероидную миопатию.
ü При недостаточности надпочечников возникают апатия, сонливость, депрессия. Заместительная терапия нормализует психические функции.
ü При длительной терапии препараты глюкокортикоидов могут вызывать эйфорию, инсомнию, излишнюю двигательную активность, тревогу, депрессию и даже психоз. Такие же нарушения возникают при синдроме Кушинга.
ü Глюкокортикоиды нарушают в головном мозге метаболизм серотонина. Они повышают активность индоламин-2, 3-диоксигеназы - фермента, превращающего триптофан в возбуждающий медиатор формилкинуренин, при этом сокращается фонд триптофана для образования серотонина.
ü Глюкокортикоиды оказывают слабое влияние на количество эритроцитов и содержание гемоглобина, хотя для недостаточности надпочечников характерны полицитемия, а при синдроме Кушинга может развиться нормохромная анемия. При гемолитической анемии глюкокортикоиды как иммунодепрес-сивные средства препятствуют гемолизу.
ü значительно изменяют количество лейкоцитов. При недостаточности надпочечников увеличиваются масса лимфоидной ткани и число лимфоцитов в крови, при синдроме Кушинга лимфоидная ткань атрофируется, количество лимфоцитов уменьшается.
Фармакологические эффекты от препаратов при патологии:
ü Препараты глюкокортикоидов уменьшают количество циркулирующих эозинофилов, моноцитов, базофи-лов, повышают число нейтрофилов.
ü препятствуют развитию воспаления, вызванного механической, химической травмой, радиацией, инфекцией. Они не устраняют этиологической причины воспаления, но неспецифически подавляют процессы альтерации, экссудации и пролиферации
|
|
|
ü уменьшают активность фосфолипазы А2, так как повышают образование ее естественного ингибитора - белка липокортина.
ü При ингибировании фосфолипазы А2 тормозятся фосфолиполиз и освобождение арахидоновой кислоты, меньше образуется ее метаболитов - лейкотриенов, простагланди-нов, ФАТ и тромбоксана А2.
ü Глюкокортикоиды подавляют продукцию хемо-аттрактантов и миграцию лейкоцитов, фагоцитарную активность макрофагов, уменьшают выделение из лизосом протеолитических ферментов. Препараты глюкокортикоидов эффективно препятствуют пролиферации соединительной ткани в очаге воспаления.
ü Они прямо тормозят митозы фибробластов и ослабляют митогенное влияние на фибробласты гистамина, серотонина и кининов.
ü Препараты глюкокортикоидов оказывают иммунодепрессивное и противоаллергическое действие.
ü Под их влиянием усиливается апоптоз лимфоидных клеток, нарушаются созревание и дифференцировка Т- и В-лимфоцитов, взаимодействие макрофагов, Т- и В-лимфоцитов в иммунном ответе, уменьшается образование цитокинов - интерлейкинов-1-5, -9, -13, ФНОа, грануло-цитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора и интерферона γ.
ü Глюкокортикоиды тормозят трансформацию B-лимфоцитов в плазматические клетки и продукцию иммуноглобулинов, в том числе иммуноглобулина Е. Ослабляют фагоцитарную функцию нейтрофилов. Уменьшают количество базофилов и тучных клеток, выделение гистамина и других медиаторов аллергии и воспаления.
Минералокортикоид флудрокортизон принимают внутрь.
ü Препараты глюкокортикоидов принимают внутрь, вводят в вену, мышцы, полость суставов, применяют местно.
ü В плазме гидрокортизон транспортируется белками - транскортином ( 80% молекул) и альбуминами (10%).
ü Транскортин (α 1-кортикостероидсвязывающий глобулин) образуется в печени, обладает высоким аффинитетом к гидрокортизону, но малой емкостью. Напротив, альбумины характеризуются низким аффинитетом и большой емкостью.
ü Синтетические глюкокортикоиды связываются с белками плазмы меньше, поэтому их фармакологические эффекты наступают быстрее.
ü При биотрансформации глюкокортикоиды превращаются в неактивные метаболиты. В кольце А насыщается двойная связь между атомами С4 и С5, восстанавливается ок-согруппа при атоме С3. В печени и почках метаболиты глюкокортикоидов образуют глюкурониды и сульфаты. Конъюгаты выводятся с мочой. Синтетические препараты глюкокортикоидов метаболизируются медленнее, чем гидрокортизон.
|
|
|
Применение:
ü Препараты кортикостероидов применяют для заместительной терапии при недостаточности коры надпочечников.
ü Первичная недостаточность возникает при аутоиммунном поражении или туберкулезе надпочечников, реже - при двустороннем кровоизлиянии в надпочечники, ВИЧ-инфекции, после адре-налэктомии.
ü Вторичная недостаточность развивается при нарушении секреции АКТГ.
ü При острой недостаточности надпочечников внутривенно капельно вливают изотонический раствор натрия хлорида с добавлением 5% раствора глюкозы*, вводят в виде болюса и затем капельно гидрокортизон в дозе, соответствующей максимальной суточной секреции при стрессе.
ü После стабилизации состояния больного гидрокортизон вводят внутримышечно. В тяжелых случаях к терапии гидрокортизоном добавляют флудрокортизон.
ü применяют с целью патогенетической терапии как противовоспалительные, иммунодепрессивные, противоаллергические и противошоковые средства.
o Основные показания к их назначению: ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия, артриты, рассеянный склероз, острый панкреатит, гепатит, язвенный колит, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, инфекционный мононуклеоз, профилактика отторжения трансплантата после пересадки органов.
o Преднизолон, дексаметазон и триамцинолон у детей включают в комплексную терапию острых лейкозов, у взрослых применяют при лимфогранулематозе, хроническом лимфолейкозе, лимфосаркоме. При шоке препараты глюкокортикоидов вливают в вену совместно с кровезаменителями.
ü Для курсового лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких ингаляционно вводят беклометазон, будесонид, флутиказон и циклесонид. Они подавляют пролиферацию В-лимфоцитов, их трансформацию в плазматические клетки, синтез IgE и экспрессию Fc-рецепторов, уменьшают образование простагландинов и лейкотриенов, количество тучных клеток и выделение медиаторов аллергии и воспаления. Тормозят секрецию бронхиальной слизи, улучшают мукоцилиарный транспорт, ослабляют отек и клеточную инфильтрацию слизистой оболочки бронхов, повышают чувствительность β -адренорецепторов. При ингаляционном введении препараты глю-кокортикоидов оказывают слабое резорбтивное действие.
ü Для лечения атопического дерматита и псориаза местно применяют препараты глюкокортикоидов, содержащие в молекуле 2 атома фтора, - флуметазон и флуоцинолона ацетонид. Они плохо всасываются в кровь и оказывают в коже противовоспалительное, иммунодепрессивное, противоаллергическое и про-тивозудное действие. Недостаток этих средств - ослабление противоинфекционного иммунитета кожи с развитием инфекционных осложнений. Препараты глюкокортикоидов комбинируют с противомикробными средствами.
ü При назначении препаратов глюкокортикоидов в случаях, не требующих экстренной помощи, рекомендовано учитывать суточный ритм секреции эндогенных гормонов. В начале лечения 2/3 дозы назначают в 7-8 ч утра, остальную часть - в 13-14 ч. При делении суточной дозы на три приема препараты принимают в 7, 10 и 13 ч соответственно 1/2 и по 1/4 суточной дозы. После перехода на поддерживающую терапию всю суточную дозу (обычно она составляет 1/4-1/2 полной терапевтической дозы) назначают 1 раз в сутки утром.
|
|
|
