Агенты с активными отрицательными полярными группами

Среди агентов, имеющих отрицательные полярные группы можно выделить подгруппы по их происхождению. При биологических условиях наиболее важные отрицательные полярные группы представлены карбоксилом. Теряя во время диссоциации протон, карбоксил передает кислотное свойство молекуле, в структуру которой он входит. Сначала мы рассмотрим подобные карбоксилические кислоты. Среди указанных агентов индивидуальные различия в биологической активности должны быть связаны с их неполярными частями.

В рамках нашего исследования органических кислот нас особенно интересовали те из них, у которых превалируют неполярные группы, то есть обладающие липоидическими свойствами. Они, прежде всего, являются жирными кислотами, которые, благодаря наличию одной или большего числа двойных или тройных связей, в неполярной части, могут быть разделены на насыщенные и ненасыщенные.

Жирные кислоты

Насыщенные жирные кислоты

Липоидический характер в указанном гомологическом ряду начинается с пятикарбоновой валерьяновой кислоты, хотя у животных первым липоидическим членом является капроновая кислота. Роль насыщенных жирных кислот в организации большей частью обусловлена их активностью в качестве калорических метаболитов, из членов ряда с четным углеродным числом. Эти насыщенные жирные кислоты абсорбируются, попадают в систему циркуляции и хранятся в форме триглицеридов, а их биологическую роль в качестве калорических метаболитов обеспечивает наличие указанной связи с глицерином.

Как мы уже отмечали, только члены с относительно короткой цепью, менее чем с 12 атомами углерода, могут непосредственно подвергаться метаболическому превращению путем бета окисления Кнупа (Knoop). Насыщенные жирные кислоты с более длинной цепью подвергаются расщеплению перед дальнейшим распадом в процессе метаболизма. Члены ряда, имеющие 16 и более атомов углерода, также играют ограниченную образующую роль, обычно вместе с ненасыщенным членом, когда связаны с глицерофосфорной кислотой и образуют фосфолипиды. Даже в свободном состоянии—то есть, когда их полярная группа не нейтрализована—они не играют заметную функциональную роль, а, посему, не отличаются значительной фармакодинамической активностью.

Высшие жирные кислоты не оказывают заметного влияния ни на микробы, ни на вирусы, как бактериофаги. Не установлено влияния на одноклеточные организмы, клетки или ткани in vitro. Исследованиями в микрореспирометре Варбурга изменений в дыхании печеночных срезов или раковых клеток асцитов Sa 180 не выявлено. Подобным же образом, не наблюдалось влияния на клетки красной крови или лейкоциты, обрабатывавшиеся in vitro. При назначении указанных кислот не установлено изменений содержания хлорида в опухолях или ранах. Отсутствие какого либо воздействия на боль объясняется тем, что не удавалось добиться каких-либо изменений рН в струпе раны второго дня.

Даже большие дозы, такие как 20 см³ 10% раствора этих кислот в кунжутном масле, не меняют интенсивности боли щелочной или кислотной модели у людей. Не отмечено какого-либо влияния на развитие опухолей, даже при использовании прямой методики погружения в агент повторно перевиваемых опухолевых трансплантатов. Не претерпевают изменений и имеющиеся отек или изъязвление. На органном уровне тоже не отмечено изменений функционирования разных органов или темпов регенерации печени. Указанные жирные кислоты не влияют на судороги, индуцированные тиамином у крыс, даже при назначении в больших дозах, таких как 5 см³ и более 10% раствора на 100 г веса тела. Подобное же отсутствие влияния наблюдалось в отношении системных метаболических проявлений, установленных по результатам разных анализов. За исключением пальмитиновой кислоты, для которой установлен индекс адреналовой защиты 12, указанный показатель для иных членов этого ряда составляет менее 6, что означает лишь частичное участие надпочечников в механизме защиты от этих кислот.

Не установлено изменений числа или характера лейкоцитов у животных, леченных в течение нескольких дней указанными кислотами. Ими не вызываются изменения содержания в крови или моче натрия и калия, даже у тех субъектов, у которых анализы свидетельствуют в пользу наличия ненормальных моделей. Также не наблюдали каких-либо изменений температуры тела или влияний на развитие защитного механизма.

Тем не менее, интересно отметить воздействие солей натрия указанных кислот, особенно, при лизисе разных клеток in vitro. (Заметка 1)

Ненасыщенные жирные кислоты

Из ненасыщенных жирных кислот наиболее широко в природе встречается олеиновая кислота. Как уже ранее отмечалось, monoethenoids имеют группу из 9 атомов углерода, или на карбоксильном, или на метиловом конце молекулы. Имея двойную связь между С₉ и С₁₀ в молекуле из 18 атомов углерода, олеиновая кислота, как оказалось, удовлетворяет обеим тенденциям, которые можно отнести на счет вездесущности указанной кислоты.

Олеиновая кислота циркулирует, откладывается в качестве запаса и используется в качестве калорического метаболита, особенно, когда связана с глицерином. В сравнительно меньших количествах, когда она связана с глицерофосфорной кислотой, она участвует в формировании липидной системы организма в качестве фосфолипоида. Она весьма слабо участвует в процессах окисления. По этой причине, необходимы большие дозы для оказания воздействия на патологические процессы на разных уровнях. Даже тогда, индуцируются лишь ограниченные изменения. В исследованиях in vitro олеиновая кислота не вызывает изменений в бактериофагах. Отмечается определенное влияние на восприимчивость к дерматотропным вирусам.

Введенная путем подкожной инъекции кролям, олеиновая кислота вызывает на коже в месте выполнения инъекции появление области низкой восприимчивости к вирусу оспы. Олеиновой кислоте свойственно слабое влияние на микробы, она вызывает появление, например, некоторых грамотрицательных индивидуальных форм Вас. subtilis. Смешанная непосредственно с кровью, олеиновая кислота вызывает гемолиз. В обработанной указанной кислотой плазме, а затем смешанной с клетками красной крови, влияние на последние ослаблено, вследствие фиксации на клетках красной крови лишь малых количеств этой кислоты. Хотя олеиновая кислота способна оказать влияние на рН струпа раны второго дня, вызывая повышение местного алкалоза, (Рис. 119), ее влияние на боль фактически отсутствует. Небольшие изменения, или отсутствие таковых, наблюдается в стандартизированных лучевых ранах у животных, леченных этой кислотой. Используя методику погружения трансплантатов для последующей перевивки, наблюдают ограниченное влияние на рост опухоли. Применение 10% раствора олеиновой кислоты in tricaprylin перед трансплантацией, повторяемой в последующих поколениях, в некоторых экспериментах нарушает рост эрлиховской аденокарциномы мыши после шестого-седьмого поколения, а в некоторых экспериментах и позже. Отрицательный пассаж происходит между восьмой и десятой пересадкой. При этом же условии, у других опухолей изменения или не отмечаются, или весьма слабы. Также никаких изменений не наблюдается в опухоли животных, леченных указанной кислотой, хотя некоторые авторы и сообщали о них. (124) Суспензии клеток разных органов, обработанные in vitro коллоидной суспензией олеиновой кислоты и введенные путем инъекции животным, этого же вида, после однократной инъекции изменений не вызывали. Повторные инъекции через 3 недели вызвали поражения в соответствующих органах.

На органном уровне определенный эффект может быть получен при использовании высоких доз олеиновой кислоты. Например, для предотвращения судорог, вызванных тиамин хлоридом, требуются дозы до сотен миллиграмм на 100 г веса тела, и даже тогда действие не проявляется постоянно. Системные изменения, судя по анализам крови и мочи, почти полностью отсутствуют, даже при использовании высоких доз указанной кислоты. Тем не менее, это соединение способствует продлению времени регенерации печени.

Среди diethenoic мы изучали линолевую кислоту. С увеличением конституциональной и функциональной активности, калорическая активность некомбинированных жирных кислот уменьшается. Линолевая и линоленовая кислоты оказались скорее организующими, а не функциональными жирными кислотами из-за своей преимущественной связи с глицерофосфорной кислотой.

РИС. 119. рН струпа раны второго дня для олеиновой кислоты показывает постоянное присутствие изменений в сторону более щелочных значений.

Они всасываются из кишечника главным образом в виде фосфолипидов. Действия на фаг не установлено. Невосприимчивость по отношению к вирусу оспы, вызываемая на коже кроля, более выражена, чем для олеиновой кислоты. Тем не менее, воздействие на микробы, такие как В. subtilis, менее заметно, чем для олеиновой кислоты. Зубчатые клетки красной крови, имеющие повышенную тенденцию к конглютинации и увеличенную скорость оседания, обнаруживаются после обработки линолевой кислотой крови in vitro. Для предотвращения гемолиза, кислоту добавляют к крови не непосредственно, а к плазме, которую затем воссоединяют с клетками. Зубчатые клетки также появляются in vivo у крыс, которым произведены внутрибрюшные инъекции больших количеств указанной кислоты, таких как 10 см³ 10% раствора в масле. Что касается рН струпа раны второго дня, то в этом показателе отмечается определенный сдвиг в сторону алкалоза, что объясняет влияние, отмеченное в отношении боли. Линолевая кислота усиливает боль щелочной модели и ослабляет боль кислотной модели, хотя лишь немного. Только в относительно больших дозах (2-400 мг/lOO г веса тела животного), она предотвращает судороги, вызванные тиамином.

В поражениях, вызванных облучением, назначение малых доз указанной жирной кислоты часто вызывает благотворный заживляющий эффект. Это действие можно связать с возрастанием стимулирующего действия истинных жирных кислот в малых количествах. Воздействие противоположно таковому, неблагоприятному, оказываемому на заживление большими дозами. Действие на опухоли животных может быть достигнуто только при повторном лечении последовательных трансплантатов или лечением последовательных поколений хозяина. Воздействие повторных инъекций клеток ткани, обработанных in vitro суспензией линолевой кислоты, было более заметным, чем для олеиновой кислоты. Действие на системный уровень, хотя и более демонстративное, чем для олеиновой кислоты, все же является ограниченным, даже при измененных условиях. Анализы крови и мочи лишь слегка и на короткое время изменяются в направлении дисбаланса типа D, даже при назначении больших количеств. Число эозинофилов в крови уменьшается, а содержание калия увеличивается, причем оба показателя – лишь в небольшой степени. Температура тела слегка понижается.

       Препараты особенно богатые triethenoid линоленовой кислотой подверглись испытаниям, при этом не было обнаружено отличий их биологической активности от таковой линолевой кислоты.Из масла лосося мы получили препараты, особенно богатые арахидоновой кислотой. Калорический вклад этой кислоты можно расценивать как ничтожный, по сравнению с ее функциональной ролью. Она всасывается, циркулирует и сохраняется, главным образом в форме эстерифицирующих стеринов. Хотя эта кислота присутствует в организме в относительно малых количествах, она составляет приблизительно более 25% жирных кислот надпочечников. В виду высокой функциональной активности надпочечников, логично будет предположить, что изобилие арахидоновой кислоты в железах не просто является сопутствующим. Высвобождение указанной кислоты, вместе с другими полиненасыщенными жирными кислотами из надпочечников, происходит во время первой фазы двухфазного защитного феномена. В первые минуты вслед за вредоносным воздействием, вызывающим шок, происходит истощение жирных кислот в надпочечниках, сочетающееся с большими их количествами в крови.

Кроме их роли в защитном механизме, жирные кислоты надпочечников, как оказалось, участвуют и в нормальных физиологических процессах. Вероятно, происходят их периодические выбросы, в противовес таковым стеринов, a также выброс кортикостероидов. Вместе получаются двухфазные осцилляции, характеризующие физиологическое динамическое равновесие.

Вероятно, препараты, богатые арахидоновой кислотой, действуют на разных уровнях. Явного воздействия на фаги они не оказывают. Влияние на вирусы оспы и микробов идентично таковому, оказываемому препаратами линолевой кислоты. Эффекты в отношении клеток красной крови in vitro и in vivo, такие как зубчатость, конглютинация и увеличенная скорость оседания, более выражены, чем у линолевой кислоты. Также наблюдается лейкопения. Tем не менее, эффекты в отношении рН струпа раны второго дня и боли идентичны таковым, после применения линолевой кислоты. Интенсивность кислотной боли уменьшается, а щелочной – увеличивается. В дозах, много меньших чем для линолевой кислоты, препараты арахидоновой кислоты способны предотвращать судороги, вызванные тиамином. Однако, они, похоже, не оказывают влияния на развитие лучевых поражений. Влияние на опухоли очень похоже на то, которое оказывается линолевой кислотой. Только ограниченные изменения наблюдаются при лечении последовательных поколений, или путем погружения трансплантатов, или путем лечения последовательных хозяев. Было показано, что клетки органов, леченных in vitro суспензией указанных жирных кислот, вызывают изменения в соответствующих органах, если вводятся путем инъекций дважды с трехнедельным интервалом. Системное влияние не проявляется даже при патологических состояниях.

 Анализы крови и мочи слегка и временно изменяются в сторону модели преобладания жирных кислот.

Продолжая указанные исследования, мы изучили полиненасыщенные жирные кислоты, имеющие больше четырех двойных связей, особенно клупанодоновой кислоты - полученные из жира печени трески и масла сардины. Большая часть исследований осуществлена с использованием фракций, которые после бромирования становятся растворимыми в ацетоне при низкой температуре (около —63°C). Различные полученные фракции были идентифицированы по иодному числу, нейтрализующей величине, а также благодаря спектральному анализу после проведения конъюгации путем обработки с помощью KOH.

Все биологические эффекты в отношении вирусов, микробов, клеток и так далее, более выражены, чем при использовании линолевой, или даже арахидоновой, кислот. Намного более очевидны изменения в клетках красной крови и лейкоцитах. Здесь следует отметить большую тропность указанных жирных кислот по отношению к клеткам красной крови, чем к плазме, как в условиях in vitro, так и in vivo. (Заметка 2) Они оказывают более выраженное воздействие на боль, чем линолевая и арахидоновая кислоты, уменьшая боль кислотной модели и усиливая – щелочной. Значения местной рН, определяемые по замерам в струпе раны второго дня, также обнаруживают сдвиг в сторону увеличенной щелочности. Судороги, вызванные тиамином, могут быть модулированы намного меньшими дозам, чем те, которые требуются для других ненасыщенных жирных кислот. Для некоторых препаратов с иодными индексами в пределах 350, дозы, сниженные до 35 мг/lOO г веса тела, являются достаточными для предотвращения судорог. При использовании указанных препаратов, изменения в развитии опухолей более грандиозны, особенно когда трансплантаты последовательных поколений погружаются в препарат. Используя подобную методику, отрицательные результаты получают даже на третьем трансплантате для эрлиховской аденокарциномы грудной железы. Очевидный эффект отмечен в отношении поражений, вызванных лучевым воздействием. При этом увеличиваются изъязвления, и заживление замедляется. Влияние на уровни холестерина крови и на гипертензию более выражено, чем у арахидоновой кислоты. Эффекты в отношении системных изменений, по данным анализов, являются временными и не более выраженными, чем при использовании линолевой и арахидоновой кислот.

Жирокислотные фракции

Получали препараты, содержащие фракции жирных кислот, учитывая роль жирокислотных элементов в физиологии разных биологических объектов. Было проведено омыление тканей, органов, организмов и органных продуктов и выделялись кислотные фракции, растворимые в эфире. Мы их называли "жирокислотные фракции" или "кислотожировые фракции". Их анализ позволил выявить, в дополнение к разным жирным кислотам, другие вещества липидного и кислого характера. Некоторые были идентифицированы как порфириновые кислоты.

Значительные различия, связанные с источниками указанных препаратов, распознавались в биологических эффектах на разных уровнях. Препараты, полученные из кишечника, например, не оказывали какого-либо заметного эффекта ни на одно из проявлений, не отмечено ни системных, ни органных изменений. Также не отмечено влияния на боль, клетки красной крови и лейкоциты in vitro, на дыхание ткани. Лечение последовательных трансплантатов не дало очевидных эффектов, даже после десяти пассажей-поколений. Не наблюдалось и эффектов в отношении органов при повторных инъекциях клеток, леченных in vivo указанными препаратами. С другой стороны, другие препараты, полученные из плаценты, печени, крови и так далее, обнаруживали активность в отношении всех симптомов, включая боль. Они угнетали рост опухоли, воздействуя на трансплантатов в двух или трех последовательных поколениях. Различия в активности могли быть связаны с обогащенностью указанных препаратов полиненасыщенными жирными кислотами. Было показано, что значение имеет не общее количество имеющихся двойных связей, определяемое по иодному числу, а, скорее, относительная утрата высших ненасыщенных членов, по данным специального анализа, после адекватной химической конъюгации. Рисунки 120, 121 и 122 демонстрируют такие анализы.

 

Рис. 120. Спектральный анализ жирных кислот печени крысы после химической изомеризации демонстрирует присутствие жирных кислот с 3 и 4 двойными связями. (0.002% в этиловом спирте)

 

Рис. 121. Спектральный анализ жирных кислот кишечника крыс после химической изомеризации демонстрирует минимальные количества членов, имеющих 3, 4 или больше двойных связей. (0.002% в этиловом спирте)

Измененные жирные кислоты

Учитывая роль измененных жирных кислот в патогенезе дисбаланса типа D, особенно обусловленного облучением, было предпринято исследование препаратов кислых липидов, полученных из измененных тканей, органов или организмов. Первую из исследованных групп составили животные, умершие от лучевой слабости, шока, острых инфекций или после перенесенной адреналэктомии. В большом количестве экспериментов в качестве источника измененных липидов были использованы морские свинки, инфицированные B. Anthracis, и мыши, инфицированные гемолитическим стрептококком. Были использованы кислые липиды, полученные из аутолизатов тканей. Мы также применяли жирные кислоты, полученные из жира печени трески и масла сардин, которые могут рассматриваться в качестве соответствующих не естественным, а поврежденным жирным кислотам, поскольку они были получены путем аутолиза целой печени трески и целых сардин.

После того, как определили, что конъюгация двойных связей составляет основу нарушений в патогенных жирных кислотах, были приготовлены и изучены конъюгированные изомеры разных жирных кислот. Элеостеариновая кислота, полученная из тунгового масла, широко применялась в исследованиях на животных и испытаниях в клинике. Parinaric acid  была получена из орехов parinarium laurinum и применялась меньше. Разные конъюгированные жирокислотные изомеры, распознанные при проведении спектрального анализа и по индексам щавелевой кислоты, были получены в большом проценте в разных жирокислотных препаратах путем использования модификации классических методов конъюгации. (Заметка 3) Многие смеси естественно встречающихся жирных кислот, обнаруживаемых в омыляемых фракциях, были конъюгированы указанным методом. Конъюгированные ди, три, тетра, пента—и гексаенные жирные кислоты были в дальнейшем выделены из указанных смесей и изучены. Интерес представила обнаруженная связь указанных конъюгированных жирных кислот с кислородом. Если воздействие кислорода на линолевую кислоту при температуре 37°C приводит к постепенному увеличению количества присутствующих перекисей, этого не происходит в случае конъюгированного изомера (Рис123), очевидно вследствие повторяющихся разрушений образующихся перекисей.

Обычно, эффекты, производимые конъюгированными жирными кислотами на разных уровнях организации, более интенсивны и дольше персистируют, чем те, которые получены из неконъюгированных изомеров. Здесь интересно отметить влияние, оказываемое этими препаратами на вирусы. Хотя на бактериофаги влияния не оказывается, в условиях in vivo заметно влияние на восприимчивость организма к вирусам. Подкожная инъекция конъюгированных жирных кислот кролям создает область рефрактерности по отношению к инокуляции кожной вакцины вируса оспы, более и дольше выраженную, чем та, что наблюдается при использовании неконъюгированных изомеров. Отмечен также вполне определенный эффект в отношении микробов: грамотрицательные штаммы с явными морфологическими изменениями были получены из B. anthracis и персистировали как таковые в течение 6-15 пассажей, перед тем как вернулись прежние морфологические и тинкториальные характеристики. Воздействие на клетки красной крови и лейкоциты in vitro было более явным, чем у соответствующих неконъюгированных изомеров. Отмеченное выше, также справедливо в отношении влияния на дыхание тканей или клеток асцита in vitro.

Различие в эффектах конъюгированных и неконъюгированных жирных кислот особенно поразительно в некоторых проявлениях. Например, боль кислотной модели легче меняется на щелочную при воздействии жирных кислот, чем неконъюгированных изомеров. Если щелочная модель возникает, она персистирует продолжительное время. Явный результат воздействия наблюдается в отношении поражений, вызванных облучением. Стандартизированные лучевые раны у крыс, заживающие у контрольных животных через четыре недели и требующие для своего заживления от шести до восьми недель при лечении препаратами неконъюгированных жирных кислот, не заживали вообще при лечении соответствующими дозами конъюгированных изомеров этих же жирных кислот.

'i

Рис. 122. Спектральный анализ жирных кислот тела крыс (целиком) после того, как проведения химическая изомеризация показывает наличие двух и трех triethenic членов и немного членов с большим числом двойных связей. (0.002% в этиловом спирте)                      

 

Рис. 123. Кривые перекисных проб линолевой кислоты (a) и ее конъюгированного изомера (b), индуцированные прохождением кислорода (100 мл за минуту) через 30 см³ пробы при температуре 37°C. Поскольку перекиси постепенно накапливаются в препарате линолевой кислоты, они не меняются в конъюгированном изомере.

 

Изомеры жирных кислот также различаются по их воздействию на животных, находящихся в состоянии шока, когда анестезированные животные ошпариваются путем погружения до уровня мечевидного отростка в воду при температуре 90 °C. Происходит немедленный шок, если погружение длится более четырех секунд. При трехсекундном ошпаривании животные погибают на протяжении несколько часов. Назначение препаратов жирных кислот заметно сокращает время выживания. Указанный эффект более очевиден для конъюгированных членов, особенно для элеостеариновой кислоты. В общем, животные в состоянии шока, вызванного любым способом, таким как эксперимент в барабане Noble-Collip, обнаруживали особую чувствительность по отношению к препаратам конъюгированных жирных кислот.

Действие конъюгированных жирных кислот на системном уровне, по данным анализов крови и мочи, оказывается в том же направлении, что и у неконъюгированных, но более выражено.

Наблюдаются значительные различия эффектов конъюгированных и неконъюгированных жирных кислот на развитие пересаженных и спонтанных опухолей. У небольшой части мышей удалось предотвратить появление опухолей, индуцированных метилхолантреном, смесью неконъюгированных жирных кислот, полученных из жира печени трески или масла сардины. Конъюгированные жирные кислоты полученные при обработке указанных препаратов, продемонстрировали этот профилактический эффект у большей части мышей. Указанные эксперименты интересны с нескольких точек зрения и представлены подробно в Заметке 4.

Конъюгированные жирные кислоты приводили к увеличению содержания хлорида в ранах у животных. Значения величин оказывались на 40% выше, чем таковые при нелеченных поражениях. Идентичное увеличение хлоридов происходит в опухолях. Когда мыши с аденокарциномой Dba были пролечены в течение десяти дней препаратами конъюгированных жирных кислот, удалялись опухоли и измерялось содержание хлорида, то величины составляли до 180% от таковых у контрольных животных с нелечеными опухолями. (Заметка 5) Интересный эффект отмечен у опухолей крыс двух типов. На протяжении целого ряда лет при пассажах гереновской (Guerin) опухоли крысы и саркомы, индуцированных в нашей лаборатории путем инъекции бензпирена, обнаруживался их особый характер. Хотя они вырастали до больших размеров, некротических областей в них не отмечено. После проведения лечения конъюгированными жирными кислотами появлялись большие области некроза, осложнявшиеся изъязвлением и смертельным исходом. Появление указанных областей некроза обусловливается изменениями фундаментальных свойств опухоли. Трансплантаты фрагментов указанных леченых опухолей, хотя и взятых из областей, лишенных изъязвлений или из молодых опухолей, приобрели, в результате, раннее изъязвление в центральной области. Указанное явление сохранялось, без лечения, в последующих поколениях. Изъязвленные опухоли представляли собой мутацию исходных, а мутационные изменения можно было связать с воздействием конъюгированных жирных кислот. Это подтверждалось тем, что идентичные изменения устойчиво получались в этих же опухолях при использовании тех же средств. Такой же, но менее выраженный и постоянный, эффект получен при использовании препаратов жирных кислот из жира печени трески, назначавшихся повторно в больших количествах. Подобный эффект получен и при инъекции жирных кислот непосредственно в самой опухоли.

Под воздействием конъюгированных жирных кислот отмечаются заметные изменения в сторону щелочной реакции в рН струпа раны второго дня. Такой же явный эффект отмечен и в отношении времени регенерации печени. Клетки, заполненные жировыми капельками, не появляются вообще, или появляются много позже, чем у нелеченых контролей. У крыс весом 200 г, при достаточно большой дозе, такой как 2 см³ 10% раствора поликонъюгированных жирных кислот, полученных из жира печени трески, с повтором на протяжении двух дней, в надпочечниках установлено полное истощение жиров. Надпочечники приобретают малые размеры, красную окраску и не содержат суданофильного материала. Регенераты печени характеризуются наличием малых по размерам клеток, имеющих компактную цитоплазму и почти не содержащих жировых капелек.

Отмечается заметное воздействие конъюгированных жирных кислот в отношении лимфатической системы. Вслед за инъекциями препаратов конъюгированных жирных кислот, особенно смеси конъюгированных жирных кислот жира печени трески, отмечается заметная инволюция вилочковой железы, селезенки и лимфатических желез. Эффект в отношении опухолей непостоянен.

У некоторых животных заметна задержка, у других эффекта не отмечается. В отношении судорог эффект не больше, чем при применении неконъюгированных изомеров. Цвет крови in vitro представляется темнее, чем когда применяют другие жирные кислоты. После применения препаратов конъюгированных жирных кислот заметно снижается число эозинофилов. Важные изменения в органах были получены при повторных инъекциях соответствующих клеток, обработанных in vitro суспензиями указанных кислот. Изменения в анализах мочи, однако, не сильно отличаются от тех, что получены с неконъюгированными изомерами. При использовании достаточных количеств жирных кислот наблюдалась выраженная гипотермия.

Биксин

В эту же группу жирных кислот можно поместить и биксин, член политерпенового семейства с 9 конъюгированными двойными связями, который мы получили в результате омыления семян Bixa orellana и широко исследовали. Изменения, производимые у микробов, идентичны таковым, полученным с другими поликонъюгированными жирными кислотами. Особый интерес представляют изменения в соединительной ткани животных. Первой реакцией на подкожную инъекцию масляного раствора 1 % биксина у крыс и мышей является воспалительный процесс с раздроблением инъецированного материала на сотни мельчайших капелек. Некоторые, однако, тают, а неабсорбировавшийся инъекционный материал образует одну или две большие капли. Стенка, содержащая капли, очень тонкая и прозрачная, составлена из очень немногочисленных соединительнотканных клеток, имеющих чрезвычайно длинные фибриллы, представляющие наивысшую степень дифференцировки указанных клеток.

Воздействие на боль идентично таковому конъюгированных жирных кислот. рН струпа раны второго дня обнаруживает явный сдвиг в сторону алкалоза. Действие на лучевые раны идентично влиянию конъюгированных триенов. У животных, подвергшихся инъекциям судорожных доз тиамина, для предотвращения судорог оказалось достаточно всего нескольких миллиграммов препарата биксина. Из всех использованных препаратов жирных кислот, биксин оказался наиболее эффективным противосудорожным средством. Иодное число величиной 430, определенное для наших препаратов, вновь подтверждает, таким образом, наличие в указанном случае связи между противосудорожным действием и обогащенностью жирных кислот двойными связями.

Интересно распределение биксина после его назначения. Хроматографическое изучение составных частей крови после гидролиза показывает, что почти весь биксин сосредоточен в клетках красной крови, минимальные количества содержатся в плазме. Такие поражения, как раны или опухоли, после назначения биксина становятся особенно обогащенными указанным веществом, по сравнению с нормальными тканями. Также явно отмечаются изменения в развитии опухолей. Назначение указанного средства часто приводит к быстрому некрозу и отеку. У животных и людей мы наблюдали, как через несколько дней после применения всего нескольких миллиграммов этого вещества появляется изъязвление массивных опухолей. Язвообразующий эффект конъюгированных жирных кислот на опухоли достигает своего максимума на биксине. В опухолях животных, которые при успешных пассажах никогда спонтанно не изъязвляются, введение хозяину путем инъекции всего нескольких миллиграммов биксина в масляном растворе приводит, в дополнение к изъязвлению, к изменению опухоли, которое может рассматриваться в качестве мутации. Дальнейшие трансплантаты характеризовались постоянно изъязвляющимися опухолями с сохранением изъязвленного характера в последующих поколениях. Большие дегенеративные изменения были получены в органах после повторных подкожных инъекций суспензий клеток, полученных из указанных органов и леченных in vitro биксином.

Изменения в направлении дисбаланса D вызывали в разных системных моделях у людей сдвиги, которые производятся жирными кислотами. Тем не менее, однажды индуцированные, указанные изменения весьма устойчивы и часто не подвержены воздействию жирных кислот. Именно указанная характерная резистентность к дальнейшим изменениям представляет помеху для лечебного использования этого средства.

Угасающий  ответ

В противоположность сравнительно длительно персистирующим изменениям, индуцированных биксином, поразительно кратковременный эффект в отношении боли или системных проявлений наблюдали при использовании препаратов жирных кислот, особенно конъюгированных изомеров. Более того, в начальном периоде их назначения указанные средства, даже в сравнительно малых дозах, производили интенсивное воздействие. Тем не менее, в дальнейшем подобный эффект не удавалось получить, если постоянно не увеличивать количество применяемого препарата. По прошествии определенного времени даже большие дозы оказывали очень слабый эффект.

Объяснение угасающего характера результатов, полученных при использовании указанных и многих других средств, можно найти в том, что организм защищает себя от любого фактора, способного нарушить его равновесие.. В случае с конъюгированными жирными кислотами указанная защита, вероятно, обеспечивается, главным образом, за счет надпочечников. E. F. Taskier изучил указанный аспект адреналовой защиты в нашей лаборатории, и это исследование представлено в Заметке 17, Глава 6. Адреналэктомированное животное обычно обладает меньшей сопротивляемостью по отношению ко многим назначенным средствам, по сравнению с нормальными или ложно-оперированными животными. Указанное падение сопротивляемости выражается в показателе адреналовой защиты, как отношение минимальной летальной дозы для нормального и адреналэктомированного животного. Для большей части препаратов жирных кислот указанный индекс составляет от двух до трех, с увеличением для конъюгированных жирных кислот. Жирные кислоты с тремя конъюгированными двойными связями, тем не менее, имеют индекс адреналовой защиты 120. Элеостеариновая  кислота в 120 раз менее токсична для ложно-оперированных лабораторных животных контрольной группы, чем для адреналэктомированных животных, что указывает на существование особого защитного механизма в надпочечниках против указанных кислот. Таким образом, означенное угасающее действие можно объяснить прогрессивно увеличивающимся вмешательством надпочечников.

Альфа гидрокси жирные кислоты

Альфа гидрокси жирные кислоты были получены путем соединения гидроксила и углерода, соседствующего с карбоксилом. Некоторые из указанных кислот присутствуют в природе—незначительные количества в головном мозгу и коже, и в очень малых количествах в почках. В нашем исследовании они были изначально приготовлены из естественных источников, таких как головной мозг и кожа животных. Большинство исследований, тем не менее, проведено с использованием синтетических а льфа гидрокси жирных кислот. Для нужд экспериментов у животных и людей мы использовали главным образом чистые синтетические а льфа гидрокси жирные кислоты. Смеси указанных членов гомологического ряда, полученные при обработке жирокислотных препаратов, применялись также. У животных и людей а льфа гидрокси жирные кислоты вызывают меньшие системные, органные, тканевые и клеточные изменения, чем соответствующие необработанные жирные кислоты. Тем не менее, мы должны отметить одно поразительное исключение – реакцию лимфосаркомы 6C3HED у мышей на назначение альфагидроксикаприловой кислоты. Хотя указанная опухоль всегда приводит контрольных животных к смерти через 10-12 дней, она исчезает у более чем 80% животных, леченных альфа гидрокси каприловой кислотой, даже если лечение назначается поздно, то есть когда опухоль уже достигла 1 см в диаметре, величины, обычно достигаемой за 2-3 дня до смерти. У некоторых животных, у которых опухоль не исчезла, ее рост так сильно замедляется, что время выживания увеличивается до трех и более недель. (Заметка 6)

Прочие альфа гидрокси жирные кислоты, стоящие рядом с каприловой кислотой, такие как альфагидрокси- капроновая и каприновая кислоты, не обнаруживают влияния на развитие указанной опухоли. Таких эффектов нам не удавалось

Предыдущая9101112131415161718192021222324Следующая

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: