Элементные основы молекулярной фармакологии трофических препаратов природного происхождения. (Микроэлементы как компонент нейропротекторных ли-гандов).

Начало XXI века ознаменовано не только накоплением фундаментальных знаний в области нейроиммунологии и нейроэлементологии, но и попытками практического приме­нения этих знаний на практике согласно концепции метабо­лической защиты мозга (Гусев, Скворцова, 2001, Windich, 2003). Улучшение перфузии мозга с помощью вазоактивных препаратов (винпоцетин, стугерон, инстенон, нифедипин), рассматриваемое в конце XX века как приоритетное условие для лечения патологии нейрона (ишемического инсульта, дисциркуляторной энцефалопатии, деменции и т.д.), стало оцениваться в качестве дополнительного (в ряде случаев абсо­лютно необходимого) метода лечения. Огромное число экспе­риментальных и клинических научных работ подтверждают, что метаболическая нейротрофическая терапия является приоритетной фармакотерапией в неврологии (Кон & Рот, 1986, Хохлов, 2002). Препараты, обладающие метаболическим дей­ствием, содержащие питательные вещества для нейрона, спо­собствуют более значительному восполнению невро­логического дефицита. Все метаболические процессы в ней­роне происходят исключительно интенсивно. При гипоксических состояниях мозга нейроны и глия особо нуждаются не только в классических нейротрофических факторах, таких как глюкоза, нейропептиды, аминокислоты, ферменты, вита­мины, но и в макро- (МаЭ) и микроэлементах (МЭ) (Вель-тищев с соавт, 1989, Бадалян, 1992, Packer et al., 1999, Rohlff, 2001, Громова, Кудрин, 2001, Гомазков, 2002, Kudrine & Gro-mova, 2003). Отклонения в содержании химических элементов осложняют течение нервных болезней и формируют неблаго­приятный фон для проведения нейрореабилитации. Экспери­ментальные исследования B.C. Райцеса (1981) и клинические работы М. Anthony (1995), R.Goyer и соавт. (1996), A. Takeda и соавт. (2001, 2002) и др. показали, что без гарантированной нормализации баланса МаЭ и МЭ дополнительные курсы ви­таминов, вазоактивных препаратов, других лекарств могут быть недостаточными и даже вообще безуспешными, так как деформированный минеральный обмен не только является фактором патогенеза заболеваний нервной системы, но и из­меняет фармакокинетический и фармакодинамический ответ на лекарственное воздействие (Бранчевский, 1998, Ворони-на&Середенин, 1998, Баранов, 2001).

В педиатрической неврологической практике, наряду с синтетическими нейропротекторами применяются лекарства, полученные из сырья животного или растительного проис­хождения, при этом лишь немногие из них имеют официаль­ное разрешение для применения в педиатрии. Так, широко используемые у взрослых и у детей, начиная с периода ново­рожденное™, актовегин, солкосерил, винпоцетин, отечест­венный препарат церебролизат (препарат из мозга коров, под­лежащих забою) и др. не проходили клинических испытаний в педиатрии ни для одного из периодов детства, включая под­ростковый период. Проводится завершающая стадия клини­ческих исследований по применению препарата Танакан (Бо-фур Ипсен, Франция) у детей.

Уровень современной науки позволяет расшифровывать ключевую информацию о нейротрофических возможностях различных природных объектов, имеющих какие-либо уни­кальные приспособительные механизмы возникшие в резуль­тате эволюции живой материи для существования в экстре­мальных условиях. Так, морские моллюски рода Conus яв­ляются самыми глубоководными (до 2000 м) обитателя миро­вого океана. Оказалось, что у этого класса моллюсков при­сутствуют нейропептиды класса конотоксинов, способные предотвращать гибель нервных клеток не только до, но и по­сле эпизода глобальной ишемии мозга (установлено в экспе­рименте на крысах). Конотоксины представляют собой семей­ство пептидов, содержащих 3-4-дисульфидные группы и об­ладающих способностью блокировать различные группы ни­котиновых холинергических рецепторов и Са ⁺-каналов (Lynn, 2001). Исследованиями Т. Blandl и соавт., (2000) вы­явлено, что благодаря присутствию дисульфидных связей ко­нотоксины формируют один стабильный Mg ⁺-связывающий сайт и два вероятных Zn²⁺-связывающих сайта, что обеспечи­вает им возможность формировать стабильную трехмерную структуру и транспортировать ионы металлов в микрооокру-жение рецепторов.

Баланс МЭ в растительном организме формируется вслед­ствие функционирования сложных многофазовых механизмов концентрирования и аккумуляции этих нутриентов. МЭ, вхо­дящие в состав растений, потенцируют адаптогенное действие травяных сборов. Комбинация МЭ и фитоадаптогенов неток­сична, способствует синтезу эндогенных антиоксидантов и индукции микросомальных ферментов, обеспечивающих ути­лизацию свободных радикалов металлов и различных ксено­биотиков. МЭ и фитоадаптогены стимулируют иммуногенез и оптимизируют межклеточную кооперацию в процессе иммун­ного ответа (Громова, Кудрин, 2001).

На примере многих лекарственных растений и лекарст­венных биосубстратов выделенных из тканей животных дока­зано, что оптимальным является использование комплекса веществ, находящихся в клетке как растительного, так и жи­вотного происхождения, а не отдельных выделенных компо­нентов. Роль микроэлементов в этих сложных природных композициях находится в самом начале своего фармакологического осмысления. Так, например такие микроэлементы как цинк, селен, магний, медь участвуют в сложнейших биохимических реакциях, связанных с синтезом родопсина и других белков сетчатки. При дефиците эссенциальных эле­ментов снижается синтез свето- и цветочувствительных бел­ков и, соответственно, порог зрительного восприятия падает. С помощью радиоактивной метки доказано, что включение Zn из черники в состав ферментов регулирующих синтез свето­чувствительного хромопротеина значительно выше, чем ис­пользование в цепи синтеза этого белка цинка из пищи. При этом использование Zn, Cu, Se, Cr, Ni в синтезе свето- и цве­точувствительных белков, а также в других биохимических процессах на сетчатке глаза из неорганических солей, входя­щих в состав пищевых добавок и минеральных комплексов, еще ниже. Известно, что в состав черники входит также ви­тамин А в форме ретинола, являющегося предшественником родопсина.

В традиционной китайской фитотерапии применяется ряд трав способных предупреждать повреждение нейронов нейро-токсичными металлами (Waggoner, 2000). Е. Lynn и соавт. (2001) показали, что антиоксидантные эффекты экстракта высокогорного растения Дансены обусловлены активацией эндогенных антиоксидантных ферментов и базируются на присутствии в растении М²⁺-таншиноата В. В японской фи­тотерапии существует препарат TJ-960 который тормозит Fe-зависимое эпилептогенное повреждение мозга (Tsuda, 2000). Экстракт корня пиона и один из его компонентов (галлотан-нин) предупреждают эпилептогенное повреждение гиппо-кампа у крыс соединениями кобальта (Packer et al., 1999, Waggoner, 2000).

В экспериментальных работах В. Hutter-Paier и соавт. (2000) показано, что церебролизин предупреждает поврежде­ние нейронов, обусловленное токсическим действием свобод­ного Fe. Известно также, что именно комплексы аминокис­лот с МЭ, нейропептидов с МЭ в значительной степени лучше концентрируются нейронами и оптимизируют нейроповеден-ческие процессы в гиппокампе и коре (Waggoner, 2000). Нейрометаболические препараты животного и растительного про­исхождения — церебролизин (комплекс аминокислот и низ­комолекулярных пептидов, полученных из мозга свиньи), актовегин (дериват крови бычков), церебролизат (комплекс аминокислот и среднемолекулярных пептидов, полученных из мозга коров), билобил (стандартизированный экстракт расте­ния гинкго билоба) получили широкое применение в клини­ческой практике (РЛС, 2003). Элементный состав последних определяется только технологией изготовления, но и генети­ческой и/или эволюционной трансформацией элементов у природных объектов, из которых выделены указанные препа­раты, и может играть важную роль в реализации их нейро-трофического эффекта (Громова, 2003, Kudrine&Gromova, 2003). При исследовании элементного состава нейропротекто-ров природного происхождения в актовегине были обнару­жены: МаЭ - Na, P, Ca, Mg и МЭ - Si и Си; в билобиле: МаЭ - Na, К, Р, Ca, Mg, а также широкий спектр эссенциальных МЭ (Со, Si, Fe, Cu, Mn, Cr, Li и V); в церебролизине: МаЭ -Na, К, Р, Ca, Mg, эссенциальные МЭ - Se, Zn, Sn, Co, Si, Fe, Cu, Mn, Cr, Li, V; в церебролизате: МаЭ - Na, К, Р и Са (Громова, Бурцев, 1996).

В связи с наличием потенциальной ятрогенной угрозы пе­реноса прионовых заболеваний возросло внимание медицин­ской общественности к биопрепаратам, производимым из тканей коров. Необходимо подчеркнуть, что для производства церебролизата используется мозговая ткань коров разного возраста, подлежащих забою. В составе церебролизата при-сутстуют среднемолекулярные пептиды 20000—50000 Д в силу низкого качества фильтрации и гомогенизации препарата. Размер прионов, вызывающих коровье бешенство, имеет мо­лекулярную массу от 20000 Д. Очистка церебролизата соот­ветствует стандартам, принятым в РФ, однако стандартизо­ванных подходов и методик контроля за контаминацией про­дукта прионами в России на настоящий момент нет. Некото­рые компании производят контроль содержания прионов в лекарственных препаратах из тканей коров в специализиро­ванных лабораториях в Англии. Данные исследования весьма дороги, и поэтому многие компании во избежание роста ком­мерческой стоимости препаратов не проводят подобных тес­тов. Качество технологического процесса гомогенизации, фильтрации, экстракции и концентрирования препаратов оп­ределяет величину риска контаминации. Следовательно, тех­нология производства препаратов из природного сырья требует многоуровневой системы переработки, очистки, контроля готовых препаратов и их стандартизации. Согласно инструк­ции к церебролизату допускается его внутримышечное при­менение у взрослых. Внутривенное введение препарата опас­но. Применение церебролизата у детей категорически за­прещено.

Для производства церебролизина используется кора мозга свиньи - животного, имеющего иммунологическую близость с человеком. В то же время мозговая ткань человека, коровы, свиньи, других млекопитающих является, как известно, ли­дером по способности накапливать МЭ (Вельтищев с соавт. 1989, Sayto&Sayto, 1993, Guyer, 1996).

В разовой дозе нейропротекторов природного происхожде­ния содержание МаЭ и МЭ невелико, по сравнению с таковым в разовых дозах препаратов, специально созданных для вос­полнения дефицита МаЭ и МЭ. Тем не менее при курсовом назначении церебролизина, актовегина и билобила нагрузка присутствующими в них МаЭ и МЭ становится ощутимой. В 1 мл церебролизина присутствует до 0,1141 мкг Zn, который при условии парентерального введения имеет биодоступность, приближающуюся к 100%. Из раствора приготовленного из одной шипучей таблетки препарата супрадин рош, больной получает 3 мг солей Zn per os, при этом биодоступность пре­парата значительно колеблется (РКС, 2003). В эволюционном отношении прослеживается 3 поколения элемент-содержащих препаратов. Приоритетную позицию удерживают современные препараты второй и, особенно, третьей генерации. В отличие от первого поколения препаратов, содержащих элементы в виде неорганических соединений (сульфат Zn, селенит Na и так далее), более прогрессивное второе поколение препаратов содержит элементы в виде биоорганических соединений (лак-тат Mg и пидолат Mg в составе препарата Магне-Вб). Препараты третьей генерации содержат МаЭ и МЭ, в комплексе с ли-гандами растительного или животного происхождения. Они значительно лучше усваиваются организмом и реже дают такие побочные эффекты, как привкус металлов во рту и изжога, встречающаяся при приеме препаратов второй и, особенно, первой генерации. Ко второму поколению относятся лекарственные препараты и биологически активные добавки (БАД) к пище биомос-М, аурита, капли «Береш+», маринил, магне-Вб, селекор, эбселен, Se-метионин, Se-цистеин, Сг-1гиколинат и так далее. Препараты (Mg-креатинкиназа, DFO, церебролизин, стандартизированные экстракты листьев гинк-го билоба, актовегин и т.д.) и БАД (экстракт трепанга, гумет-I', спирулина, обогащенная Se, лекарственные растения отно­сятся к третьему поколению элементсодержащих биологиче­ски активных веществ. МаЭ и МЭ, входящие в состав препа­ратов всех трех поколений, являются функциональными компонентами и стабилизаторами металлоэнзимов, нуклеино-ных кислот, витаминов на клеточном и тканевом уровнях. Они влияют на иммунокомпетенцию организма, синтез нук­леиновых кислот, процессы транспорта заряженных частиц в цепи терминальной оксидации. Лигандная составляющая препаратов второго-третьего поколений более прогрессивна и способствует лучшей усвояемости и проявлению антиокси-дантных эффектов (Громова, 2001).

Безусловно, что часть элементов присутствующих в нейро-трофических препаратах природного происхождения является примесью технологического происхождения и не несет фар­макологического действия. Другая, большая часть МаЭ и МЭ и нейропротекторах природного происхождения является следствием генетической и/или эволюционной трансформа­ции, концентрации элементов у природных объектов, из ко­торых выделены указанные препараты, и может играть важ­ную роль в реализации их нейротрофического эффекта.

Элементы, входящие в нейропротекторы природного про­исхождения отчасти могут определять их фармакологическую иктивность и наряду с аминокислотами, нейропептидами, ферментами, терпенами, витаминами, биофлавоными произ­водными и т.п. являться действующим началом. Срав­нительное исследование общей активности супероксиддисму-тпзы (СОД) у нейропротекторов природного происхождения (церебролизин, актовегин, билобил и церебролизат) показало, ЧТО наибольшую активность проявлял церебролизин (.')Г)6,8±42,0 Ед/мл), в составе которого обнаружены все МЭ, входящие в простетические группы разных типов СОД: Си, /и, Мп. Бил обил, содержащий Си и Мп, но не содержащий '/и, а также актовегин, содержащий только Си, обладают ме­нее выраженной активностью. Наконец, церебролизат, в со­ставе которого МЭ в пределах чувствительности используемого метода масс-спектроме,трии с индукционно связанной плазмой не определялись, проявляет минимальную актив­ность СОД (20,9+3,0 Ед/мл) (Громова, Панасенко, Скальный, 2001).

В исследованиях Громовой, Кудрина, Катаева (2003) в экспериментальной модели на 60 беспородных крысах масс-спектрометрическое определение содержания цинка в голов­ном мозге показало, что назначение 0.12 М раствора цинка сульфата (10 дневный курс) с последующим 10 дневным кур­сом введения церебролизина (3 ил/г) приводило к увеличению цинка в лобной коре, гипоталамусе и в обонятельной луко­вице у крыс. Накопление цинка при последовательном курсе было значительно выше, в сравнении с наблюдаемыми сдви­гами в содержании металла во всех трех областях мозга при изолированном назначении сульфата цинка. Схема последова­тельного назначения цинка и церебролизина может быть ис­пользована при коррекции металло-лигандных нарушений в ЦНС. Назначение церебролизина приводило к значительному накоплению лития в гипоталамусе, марганца в лобной коре и умеренному накоплению селена во всех исследованных облас­тях мозга. Модуляция МЭ гомеостаза может выступать одним из существенных компонентов нейропротективного эффекта церебролизина.

Лекарственные растения являются естественным источ­ником МЭ. В связи сэтим следует учитывать возможности фи­тотерапии и применять ее для коррекции баланса МЭ в орга­низме. Безусловно, произрастание растений в тех или иных биогеохимических провинциях определяет их химический со­став (Сусликов, 2002, Ягодин, 2001, Pikaru, 2000, Ребров, 1998). Содержание Мп повышено в растениях, произрастаю­щих в Ивановской области, Якутии, Fe — в Новосибирской области, Zn - в Республике Коми, № - в Ленинградской, Мурманской, Норильской областях (Синяков, 1997). Такие растения, как кава-кава, хлорелла, тыква (семена) и цветочная пыльца (растительный компонент), исключительно богаты антиоксидантами, содержат катехины, коэнзим Q, по-лифенольные соединения, а также Si, В, Zn, V в комплексе с растительными лигандами. Растения, обладающие противо­опухолевой активностью, содержат повышенное количество Se и Zn; растения, нормализующие углеводный обмен, содержат Сг. Табак, свекла, татарник, красные и бурые водо­росли, цветы крымской розы накапливают Li, земляника, крыжовник и клюква — Мп, свекла, топинамбур — Сг, сабель­ник болотный — Мп и Со, бобовые и лютик едкий — концен­траторы Мо. Способность растений накапливать те или иные МЭ в той или иной степени определяет их лечебные свойства - адаптогенные, антимутагенные, антиканцерогенные и им­муностимулирующие. Алоэ стимулирует эритропоэз, репара-тивную регенерацию, фагоцитоз, увеличивает антиоксидант-ный потенциал тканей. Эффекты алоэ связаны с высоким со­держанием МЭ входящих в ключевые антиоксидантные фер­менты (Se, Zn, Мп). Антимутагенные свойства женьшеня свя­зывают с органическим Se, входящим в состав этого растения. Иммуностимулирующие свойства эхинацина (отпрессованного сока из надземных растительных частей цветущей красной рудбекии — Echinacea purpurea) обусловлены арабиногалакта-нами, а также Se и Zn. Значительный запас Zn, Cu, Se, Mn и других МЭ находится в хлорелле, свекле, ламинарии, черной смородине, конском щавеле, боярышнике, софоре японской, горце птичьем. Коланхоэ, топинамбур, хвощ полевой, чага аккуммулируют Si. Овес, шиповник отличаются повышенным содержанием Мп. Комбинация МЭ и фитоадаптогенов способ­ствует синтезу эндрогенных антиоксидантов и индукции мик-росомальных ферментов, обеспечивающих утилизацию сво­бодных радикалов металлов и различных ксенобиотиков. МЭ и фитоадаптогены стимулируют иммуногенез и оптимизируют межклеточную кооперацию в процессе иммунного ответа (Громова, Кудрин, 2001)

Разработка средств, обеспечивающих детоксикацию и элиминацию экопатогенов - важнейшая проблема современ­ной медицины. Выделяют два типа Хелатной патологии чело­века: 1-й — с превалированием ионов металлов и сниженной продукцией связывающих металлы лигандов и 2-й — с дефи­цитом металлов, ассоциированным с гиперпродукцией лиган­дов. Хелаторы — важнейшая группа средств, способствующих элиминации металлов и ликвидирующих интоксикацию по­следними. Хелирующая терапия (ЭДТА, ДТПА, димеркапто-сукцинат, 2,3-димеркапто-1-пропан-сульфоновая кислота — DMPS, тетрамолибдат — ТТМ, альгиновая кислота и др.) эф­фективна при лечении острых и хронических отравлений металлами, при терапии постдиализной остеоартропатии, при анемии, рефрактерной к эритропоэтину, энцефалопатии Arm­strong, 2001, Beckett, 1993, Chen, 2001). Лечение хелаторами требует точности дозирования и большой осторожности, так как при выведении хелаторами токсичных МЭ, например РЬ, из депо (костная ткань) в кровь возможно развитие острой свинцовой интоксикации. При применении хелаторов Fe и DFO (десферроксамин) получены хорошие результаты при ле­чении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона у взрос­лых и интоксикации Fe и РЬ (сатурнизм) у детей. Д-пеницил-ламин или купренил связывают избыточную медь у детей с болезнью Менкеса и Вильсона-Коновалова (Cuajungco, 2000). Есть опыт лечения хелаторами никелевых, платиновых, хро­мовых и других металлоаллергозов и атеросклероза (Goyer, 1995). Хелаторы используются в комбинации с противоопухо­левыми средствами для снижения их токсичности (Neurotox­icities, 2001). С успехом применяются хелатирующие лекар­ственные препараты при экспозиции различными металлами - Си, Cd, Hg, Pb, Al, Mo, Vi, Те. Одной из перспективных за­дач фармакологии является синтез высокоселективных хела­торов, обеспечивающих элиминацию токсичных МЭ и не на­рушающих метаболизм эссенциальных МЭ. Вместе с тем в на­стоящее время большинство хелаторов не обладают специ­фическим эффектом или способны потенцировать токсиче­ский эффект Си и других нейротоксичных металлов, вызывая апоптоз нейроглии. Так, комплексы пирролидин дитиокарба-мата с Си, вызывают нарушение трансмембранного потен­циала митохондрий, активируют каспазы, синтез патологиче­ских белков (р38, Вах и т.д.) и вызывают апоптоз астроцитов, в то время как другой хелатор, неокупроин, устраняет все эти отрицательные эффекты (Cuajungco, 2000).

Применение эссенциальных МЭ также может вызывать элиминацию токсичных и избыточно накопившихся метал­лов. Так, Mg вытесняет Pb, Al, Ni (Gromowa, Skalnyj, Fe-dotova, 1998, Lewis, 2002). Se является антагонистом As и способствует его выведению. Препараты, содержащие Zn, препятствуют накоплению Cd и т.д. Знание взаимодействия МЭ - одна из основ правильного выбора препарата для кор­рекции дисмикроэлементозов у детей страдающих патологией ЦНС. Однако следует подчеркнуть, что максимальным поступлением в шоковый орган-мишень (в головной мозг, в ней­роны) отличаются МаЭ и МЭ, связанные с биолигандами. При лечении нейродегенеративных заболеваний, а также лечения дисциркуляторной энцефалопатии, ишемии головного мозга, последствий черепно-мозговых травм необходимо учитывать, что направленный транспорт остро необходимых мозгу метал­лов может быть значительно затруднен ввиду дефицита эн-долигандов. В этом случае приоритетными являются нейро-трофические препараты, содержащие экзолиганды - аналоги эндолигандов (церебролизин, семакс, актовегин, нейропеп-тиды (L-карнозин, лей- и мет-энкефалин и т.д.), все амино­кислоты, ряд витаминов имеющих биокоординационные свя­зи с металлами (В₆, Bi₂), гормонов. В состав церебролизина входит лигандная композиция для МаЭ и МЭ в виде 24 ней-ропептидов и 17 L-аминокислот (Windisch, 2001). МЭ, по­ступающие в комплексе с лигандами, аналогичными естест­венным транспортерам, имеют больше шансов для проникно­вения в клетки нейронов и глии, так как лучше распознаются мембранным аппаратом. Лиганды растительного происхожде­ния, дрожжи, гуминовые кислоты торфа значительно усту­пают нейропептидам, аминокислотам и ферментам животного происхождения по скорости и способности к проникновению в нейрон.

В тоже время при коррекции общего дефицита металлов поступление МаЭ и МЭ в составе растительных препаратов (полученных на основе экстрагирования различных частей лекарственных трав, плодов, корений, листьев, путем обога­щения металлами спирулины), а также восполнение дефицита металлов биоорганическими композициями МаЭ и МЭ явля­ется стратегией выбора. Современные протоколы лечения ре­бенка страдающего неврологической патологией должны учи­тывать нейротрофические возможности и металлов, и лиган-дов. Назначение МаЭ и МЭ должно базироваться на знаниях индивидуальной биохимической конституции больного. В этом случае, препараты содержащие МаЭ и МЭ также выпол­няют нейротрофические функции. При назначении прогрес­сивных моно- и полиэлементных лигандных композиций, нейротрофиков растительного и животного происхождения происходит всасывание металлов из желудочно-кишечного тракта и более активное включение их в обменные процессы нервной ткани, по сравнению с МаЭ и МЭ, поступающими из пищи. В результате можно ожидать не только восполнения физиологических депо металлов, но и в отдаленном периоде, замедления развития дисбаланса металлов и восстановления содержания металлов в ЦНС.

 

 

ГЛАВА II

ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ

2.1. ВИТАМИН В₁ (ТИАМИН)

В 1897 г. С. Eijkman опубликовал сообщение о заболевании кур, напоминающее человеческое бери-бери. Впервые эта болезнь появилась спонтанно у кур, находившихся в лабора­тории автора. В восьмидесятых годах девятнадцатого века Кристиан Эйкман, молодой голландский врач, был послан правительством Голландии в Индию с целью поиска лекар­ства для лечения бери-бери. Он заметил, что цыплята в лабо­ратории переносят заболевание, напоминающее бери-бери. Цыплята быстро излечились, когда работник, наблюдающий за лабораторией, стал в целях экономии вместо очищенного риса давать на корм - неочищенный.

При микроскопическом исследовании заболевших кур было выявлено наличие полиневрита. Автор установил, что дополнение рациона рисовыми отрубями излечивает птиц.

В 1911 г. С.Funk в биохимическом отделении Листеровского института в Лондоне, выделил из отрубей риса кри­сталлическое вещество, содержащее азот и обладающее высо­кой биологической активностью. Поскольку в молекуле со­держался азот, К. Функ присоединил к корню «amin» слово «vita» — жизнь и назвал это вещество «витамином». Им же впервые был введен термин «авитаминоз».

Экспериментальное изучение этого витамина продолжа­лось на курах или голубях, пока в 1915 г. E.V. McCollum и М. Davis не показали, что для роста и жизнедеятельности крыс, воспитываемых на очищенной искусственной пище, не­обходим какой-то водорастворимый фактор, который пер­воначально авторами условно был назван как «водораствори­мый В». В последующих работах было установлено, что это способствующее росту крыс вещество, по-видимому идентично витамину, излечивающему бери-бери. По инициативе Drum-mond J.С. в 1920 г. было принято новое обозначение: «вита­мин В». Несколько позже экспериментально было установ­лено, что стимулирующий рост крыс водорастворимый вита­мин В и бери-бери витамин отличаются друг от друга по ряду физико-химических свойств. Причем, естественные источники часто одновременно содержат в себе тот и другой витамины, но в некоторых из них преобладает антиневритический витамин, а в других — фактор роста. Например, такие продукты, как молоко, зеленые листья растений и корнеплоды содержат больше фактора роста, а зародыши зерна, наоборот — богаты антиневритическим витамином и бедны фактором роста.

В 1928 г. Комиссия Медицинского Совета Великобрита­нии утвердила название витамин Bi для чисто антиневрити-ческого витамина, а более термостабильный фактор был на­зван витамином Вг (Кудряшов, 1948).

Витамин Bi синтезируется в природе растительными клетками в зеленых частях высших растений, а также много­численными видами микроорганизмов, например, В. Coli. Животные лишены способности синтезировать данный вита­мин.

Фармакодинамика.

Факт развития тяжелых параличей при тиаминовой не­достаточности свидетельствуют об особой роли тиамина в нейронах. Тиамин контролирует транспорт Na+ через мем­брану нейрона. Витамин В₁ являясь коферментом декарбок-силаз, участвующих в окислительном декарбоксилировании кетокислот (пировиноградной, а-кетоглютаровой), всасываясь из кишечника, превращается в тиаминпирофосфат. Тиамин нужен также для обмена ацетилхолина — передатчика нерв­ного возбуждения. В целом, он нормализует деятельность центральной, периферической нервной систем, сердечно­сосудистой и эндокринной систем.

Доказано, что витамин Bi в виде тиаминпирофосфата является составной частью минимум четырех ферментов, участвующих в промежуточном обмене веществ. Например, это две сложные ферментные системы: пируват- и а-кетоглутаратде-гидрогеназный комплексы, катализирующие окислительное декарбоксилирование пировиноградной и а-кетоглутаровой кислот. В составе транскетолазы тиаминпирофосфат участвует в переносе гликольальдегидного радикала от кетосахаров на альдосахара. На этом биологические функции тиамина далеко не ограничиваются.

При недостаточности тиамина нарушается углеводный и другие виды обмена, следствием чего является избыточное накопление в организме а-кетокислот и пентозосахаров; развивается отрицательный азотистый баланс; с мочой в повышенных количествах начинают выделяться аминокислоты и креатинин (Харкевич, 2001, Березов и др. 1990). При дефи­ците витамина Bi в крови и в тканях повышается уровень ке-токислот, происходят сдвиги в кислотно-щелочном равнове­сии, снижается синтез миелина и других белков. Также снижается синтез ацетилхолина. Шоковыми системами при недостатке витамина в первую очередь является нервная, сердечно-сосудистая и пищеварительная.

Тиамин разрушается ферментом тиаминазой, которым особенно богата сырая рыба. Ускоряется выведение тиамина у рабочих в горячих цехах, при производственном контакте с тетраэтилсвинцом (работники бензозаправок, нефтепроизводства и др.), при контакте с сероуглеродом (Орлова, 2002).

Фармакокинетика.

Тиамин в растительных продуктах находится в свободном состоянии, а в продуктах животного происхождения - в фосфорилированном. Иногда тиамин может быть связан с белком (апоферменты). Прежде чем абсорбироваться, комплексные соединения тиамина гидролизуются и дефосфорилируются. В конечном итоге витамин поступает из кишечника в ткани в свободном состоянии. В тканях он не накапливается и не обладает токсическими свойствами. В превращении -витамина Bi в его активную форму - тиаминпирофосфат, часто назы­ваемый также тиаминдифосфатом, участвует специфический АТФ-зависимый фермент - тиаминпирофосфокиназа, содер­жащаяся главным образом в печени и ткани мозга. Ферменты зависимые от тиамина, как правило нуждаются в двухва­лентном металле, например Mg²⁺ или Мn²⁺, при этом главным центром связывания иона металла является пирофосфатная группа (Metzler, 1980)

При приеме внутрь продуктов, содержащих тиамин, он вса­сывается в начальных отделах тонкой кишки, преимущественно - в двенадцатиперстной. Причем количество усваивающегося тиамина зависит от состава клеточной оболочки продукта, в ко­тором содержится принимаемый с пищей витамин.

Всасывается витамин Bi в кишечнике; при помощи пере­носчика путем активного транспорта хорошо проникает в кишечный эпителиоцит, а при больших дозах всасывается путем диффузии. Определенное количество витамина цирку­лирует из эпителиальных клеток тонкой кишки в ее полость и обратно (Викторов и др., 1994).

Через 15 мин тиамин обнаруживается в плазме крови, а через 30 мин — в тканях. Витамин быстро проникает в ткани, накапливаясь в мозге, сердце, почках, надпочечниках, пе­чени, скелетных мышцах. Около 50% всего тиамина в орга­низме содержится в мышечной ткани. В печени витамин Bi превращается в активные метаболиты - дифосфо- и трифосфотиамин. Элиминация тиамина осуществляется за счет ме­таболизма в печени со средней скоростью до 1 мг в сутки. Пе­риод полувыведения тиамина около 9-18 суток (Каркищенко, 1996, Кукес, 1999).

Взаимодействие витамина Bi с другими витаминами учи­тывается при создании поливитаминных композиций. При проведении витаминного лечения целесообразно витамин В₁ применять одновременно с витаминами В₂, В₆, С, PP. В по­следнее время при разработке формулы поливитаминов про­филактического назначения, т.е. комплексов содержащих весь спектр витаминов в дозах соответствующих суточной по­требности, обязательно учитывают особенности дозового под­хода в количественном расчете пропорций отдельных витами­нов в композиции. Так, для того чтобы пациент получил су­точную дозу витамина В₆ составе ВК и ВМК профилактиче­ского назначения несколько увеличивают дозу витамина B1. Это способствует полноценному поступлению суточной дозы витамина В₆.

Симптомы гиповитаминоза.

При значительном дефиците в организме витамина B1 развивается тяжелое заболевание бери-бери, ранее часто встречавшееся в Восточной Азии, на Филлиппинах, в Индо­китае, Японии. В настоящее время заболеваемость в значи­тельной мере снизилась. В Европейских странах случаи бо­лезни выявляются редко, т. к. в пищу употребляется много продуктов, содержащих тиамин. Здесь она известна как сим­птом Вернике, проявляющийся в виде энцефалопатии, или синдром Вейса с преимущественными нарушениями деятель­ности сердечно-сосудистой и нервной систем, патологией со стороны органов пищеварительного тракта. В настоящее вре­мя предполагается, что бери-бери — это комбинированный авитаминоз: арибофлавиноз, авитаминоз РР, С, недостаток в организме пиридоксина и др.

Для гиповитаминоза Bi характерны изменения со стороны следующих систем организма:

• нервная система: повышенная раздражительность, ощу­щение внутреннего беспокойства, умеренные головные боли, некоторое снижение памяти на ближайшие события, депрес­сия, бессонница — временами стойкая, плаксивость, зябкость при комнатной температуре, повышенная умственная и физи­ческая утомляемость; синдром Вернике-Корсакова, присущий больным, страдающим алкоголизмом;

• пищеварительная система: снижение аппетита, ощуще­ние тяжести или жжения в подложечной области, тошнота, задержка стула, иногда - поносы с похуданием;

• сердечно-сосудистая система: одышка даже при неболь­шой физической нагрузке, тахикардия, артериальная гипото­ния.

Крайняя степень недостаточности витамина Bi в орга­низме - болезнь бери-бери. Известны три формы бери-бери:

• сухая или полиневритическая (паралитическая) с преоб­ладанием симптомов поражения периферической нервной системы; параличи, атрофия мышц нижних конечностей; по­нижение чувствительности пальцев ног и стоп к холоду и те­плу; болезненность икроножных мышц; изменение походки;

• сердечная, влажная (отечная) с превалированием сер­дечно-сосудистой недостаточности (одышка, сердцебиение, та­хикардия, кардиомегалия, плеврит, асцит);

• пернициозная — остро протекающая сердечная недоста­точность, когда смерть может наступить уже спустя не­сколько часов после появления первых признаков болезни; эта форма болезни может быть у грудных детей, когда рацион питания матерей беден тиамином. (Березов, 1990, Лифляндский и др., 1999).

Показания к применению.

• Гипо- и авитаминоз B1 (бери-бери).

• Хронический гастрит с ау.юргидрией; хронический эн­терит с синдромом малабсорбции (глютеновая энтеропатия, болезнь Уиппла, болезнь Крона, радиационный энтерит). Хронический панкреатит с секреторной недостаточностью.

• Болезни оперированного желудка; цирроз печени.

• Полиневриты различной этиологии; периферические па­раличи.

• Нарушения обмена веществ, истощение.

• Дерматозы неврогенного происхождения; зуд кожи раз­личной этиологии; пиодермии; экзема, псориаз (Goodman & Gilman's, 2002, Комаров, 1992, Комаров и др., 1996, «РЛС- 2000», 1999, Машковский, 1997).

Лекарственные препараты (см. таблицу 1).

Таблица 1. Монопрепараты витамина B 1

Название препарата	Форма выпуска	Произ­водите­ли	Страна
Тиамина	1 таблетка содержит тиа-	Веро-	Россия
бромид	мина бромида 0,0129,	фарм
(Thiamini	0,00258 или 0,00645 г; в
bromidum)	стеклянных банках по 50
	и 100 шт., в картонных
	пачках. 1 мл раствора для
	инъекций - 0,3 г или 0,6
	г; в ампулах по 1 и 2 мл, в картонной коробке 10 шт.
Тиамина	1 ампула с 1 мл раствора	Ереван-	Ар-
хлорида рас-	для инъекций содержит	ская	мения
твор для	тиамина хлорида 50 мг; в	ХФФ
инъекций	упаковке 10 шт.
5% (Thia-		■
mine chloride solution for
injections
5%)
Тиамина	1 ампула с 1 мл раствора	Веро-	Россия
хлорид	для инъекций содержит	фарм
(Thiamini	тиамина хлорида 0,025 г;
chloridum)	в картонной коробке 10 шт. 1 таблетка - 0,01 г; в стеклянной банке 50 шт.

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: