 |
Характеристика антимикробных препаратов
|
|
|
|
β-Лактамные антибиотики
К β-лактамным антибактериальным препаратам относят: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, карбацефемы, монобактамы.
Пенициллины разделяют на природные, препараты, резистентные к пенициллиназе, антисинегнойные и комбинированные препараты, содержащие ингибиторы β-лактамаз.
К природным препаратам относят: бензилпенициллин (пенициллина G натриевая соль стерильная) в виде натриевой и калиевой соли, прокаин-бензилпенициллин, бициллин-3♠ и бицил- лин-5♠, бензатина бензилпенициллин (ретарпен♠, экстенциллин♠), феноксиметилпенициллин.
Природные пенициллины активны в отношении стрептококков, пневмококков, менингококков и в настоящее время менее активны в отношении гонококков; высокоэффективны в отношении бледной спирохеты (трепонемы), некоторых анаэробов. Большинство штаммов стафилококков (85-95%) устойчивы к действию при- родных пенициллинов. На грамотрицательную микрофлору не влияют (кроме менингококков и гонококков). Длительность действия бензилпенициллина составляет 3-4 ч, поэтому его вводят шесть раз в сутки. Бициллин♠ и ретарпен♠ вводят реже (депо-формы) - один раз в три дня в течение 3 нед.
Феноксиметилпенициллин назначают внутрь, так как он не разрушается соляной кислотой в желудке. Основные показания для назначения природных пенициллинов: ангина, первичная пневмония, рожистое воспаление, бактериальный эндокардит, менингококковый менингит, сифилис.
К пенициллинам, резистентным к пенициллиназе, относят оксациллин. В отличие от природных пенициллинов они устойчивы к β-лактамазе стафилококков, поэтому служат препаратами выбора при стафилококковых инфекциях (госпитальная пневмония с деструкцией лёгочной ткани и др.).
|
|
|
Аминопенициллины - ампициллин и амоксициллин - характеризуются широким спектром действия, активны в отношении тех микроорганизмов, на которые не действуют природные пенициллины (кишечная палочка, протей, сальмонеллы, шигеллы, гемофильная палочка и др.). Кроме того, они не влияют на синегнойную палочку. Амоксициллин отличается от ампицил-
лина улучшенными фармакокинетическими свойствами (лучше всасывается при приёме внутрь, создаёт более высокие концентрации в поражённых органах, имеет большой период полувыведения, хорошо переносится больными). Его считают оптимальным средством для лечения инфекций уха, горла и носа, острых инфекций почек и мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит и др.). Амоксициллин активно подавляет Helicobacter pylori, поэтому его используют для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Ампициллин - препарат выбора при дизентерии.
Антисинегнойные пенициллины. В зависимости от химической структуры выделяют: карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин).
Эта группа антибиотиков обладает широким спектром действия. Препараты высокоактивны в отношении многих грамотрицательных бактерий, но особенно - против синегнойной палочки. По действию на этот возбудитель их можно расположить следующим образом: азлоциллин примерно равен пиперациллину, им уступает мезлоциллин и равный ему по антисинегнойной активности тикарциллин. По влиянию на синегнойную палочку всем предыдущим препаратам уступает карбенициллин.
Показания к применению: тяжёлые инфекции мочевыводящих путей, брюшной полости, жёлчных путей и органов малого таза. Эти препараты - средство выбора при лечении инфекций, вызванных синегнойной палочкой (в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами).
|
|
|
Комбинированные препараты, содержащие пенициллин и ингибиторы β -лактамаз: ампициллин и сульбактам (уназин♠); амоксициллин + клавулановая кислота (аугментин♠, амоксиклав♠); тикарциллин + клавулановая кислота (тиментин♠).
Ингибиторы β-лактамаз (сульбактам, клавулановая кислота) связывают β-лактамазы (ферменты, выделяемые некоторыми микроорганизмами и вызывающие разрушение антибиотиков) и защищают содержащиеся в составе этих препаратов пенициллины широкого спектра действия от разрушения. В результате резистентные к ампициллину (амоксициллину) штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к указанным препаратам. Для всех пенициллинов характерна высокая аллергенность.
Цефалоспорины по сравнению с пенициллинами имеют более широкий спектр действия, более длительный период полувыведе-
ния. Они более устойчивы к β-лактамазам, реже вызывают аллергические реакци.
В настоящее время в клинической практике применяют около 60 цефалоспоринов. Существует несколько классификаций этих препаратов. Их делят на средства для парентерального применения и приёма внутрь.
Побочные эффекты цефалоспоринов: аллергические реакции, диспепсия (в основном после приёма внутрь цефалоспоринов), гипопротромбинемия и геморрагический синдром, ото- и нефротоксичность (цефалоридин).
Монобактамы. Азтреонам активен только в отношении аэробных грамотрицательных бактерий (включая синегнойную палочку). По спектру и силе действия на грамотрицательные бактерии он сходен с аминогликозидами, но лучше переносится больными и вызывает меньше побочных эффектов.
Карбапенемы. Известны два препарата из этой группы: имипенем и меропенем (меронем♠). Карбапенемы характеризуются самым широким спектром действия среди всех применяемых в настоящее время антибактериальных средств. Они высокоактивны в отношении грамположительных кокков, большинства грамотрицательных бактерий и анаэробов; умеренно активны в отношении энтерококков и листерий; неэффективны в отношении метицил- линрезистентных стафилококков, хламидий и микоплазм.
Карбапенемы применяют для лечения тяжёлых инфекций, главным образом госпитальных, особенно при неустановленном возбудителе заболевания.
|
|
|
Имипенем в организме подвергается выраженной инактивации почечным ферментом дегидропептидазой-1. С целью предупреждения разрушения имипенема в почках его комбинируют с ингибитором этого фермента - циластатином, который собственной антибактериальной активностью не обладает (комбинированный препарат - тиенам). Меропенем в почках дегидропептидазой-1 не разрушается, поэтому его применяют без циластатина. Кроме того, меропенем не обладает нефротоксичностью.
Побочные эффекты: боли в животе, глоссит, боли в горле, агранулоцитоз, энцефалопатия, гипертонус мышц.
Карбацефемы. К этой группе препаратов относят лоракарбефp - β-лактамный антибактериальный препарат широкого спектра действия. По спектру действия он похож на амоксиклав♠, но лучше переносится больными и вызывает меньше побочных
эффектов со стороны ЖКТ. Обладает длительным периодом полувыведения, что позволяет назначать его два раза в сутки.
Аминогликозиды обладают широким спектром действия и бактерицидной активностью. Выделяют четыре поколения аминогликозидов.
I поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин. Действуют на грамположительные (стрептококк), грамотрицательные микроорганизмы (кишечную палочку и др.) и микобактерии туберкулёза. В настоящее время используют для лечения ту- беркулёза.
II поколение: гентамицин. Отличается от препаратов I поколения влиянием на синегнойную палочку. Эффективен при гра- мотрицательных инфекциях. Хорошо действует на стафилококк, слабее влияет на стрептококк.
III поколение: тобрамицин (бруламицин♠), амикацин, сизомицин, нетилмицин (нетромицин♠). Обладают сходным с гентамицином спектром действия, но воздействуют на микроорганизмы, устойчивые к последнему. Самым активным аминогликозидом считают нетилмицин, далее, в порядке убывания активности, - амикацин, сизомицин, гентамицин и тобрамицин. По действию на синегнойную палочку эти препараты располагаются в порядке убывания следующим образом: тобрамицин, гентамицин, амикацин, нетилмицин.
|
|
|
IV поколение препаратов создано недавно. Яркий представитель - изепамицинp (исепацинp), который способен оказывать (в дополнение к ранее перечисленным микроорганизмам) действие на ацинетобактер, цитробактер, аеромонас, морганеллы, листерии и нокардии.
Побочные эффекты: нефротоксичность и ототоксичность (вплоть до глухоты).
Тетрациклины. К препаратам этой группы относят тетрациклин, метациклин, доксициклин, миноциклин.
Тетрациклины - антибактериальные препараты широкого спектра действия. Действуют на большинство грамположительных и грамотрицательных (за исключением синегнойной палочки) бактерий. Характерное отличие тетрациклина - активность в отношении атипичных инфекций, вызванных хламидиями, микоплазмами и легионеллами.
Кроме того, тетрациклины воздействуют на холерный вибрион, риккетсии, спирохеты и актиномицеты.
В настоящее время оптимальным по клинико-фармакологическим характеристикам препаратом этой группы считают доксициклин, который хорошо всасывается при приёме внутрь (95%), имеет длительный период полувыведения (назначают один раз в сутки). Его хорошо переносят больные. Препарат выводится через ЖКТ, поэтому его можно назначать больным с патологией почек.
Побочные эффекты: диспептические расстройства, стоматиты, фотосенсибилизация, холестаз. Тетрациклины противопоказаны беременным, кормящим женщинам и детям в возрасте до восьми лет.
Макролиды. К макролидам относят эритромицин, рокситромицин (рулид♠), кларитромицин (клацид♠), спирамицин (ровамицин♠), мидекамицин (макропен♠) и азитромицин (сумамед♠).
Эритромицин - антибиотик природного происхождения. Спектр его действия сходен с таковым природных пенициллинов. Кроме того, эритромицин воздействует на легионеллы, микоплазмы и хламидии.
Новые макролиды сходны по спектру действия с эритромицином, хотя более активно влияют на гемофильную палочку (азитромицин), имеют длительный период полувыведения, лучше всасываются при приёме внутрь, вызывают меньше побочных эффектов. Кларитромицин (клацид♠) максимально эффективен в отношении хламидий и H. pylori, подавляет рост и размножение микобактерий туберкулёза.
Следует особо выделить азитромицин (сумамед♠). Он обладает широким спектром действия и является бактерицидным препаратом. В тканях и клетках его концентрация в 10-50 раз выше, чем в плазме крови. Период полувыведения составляет 14-20 ч, что позволяет назначать его один раз в сутки. После трёх дней приёма препарата его эффективность сохраняется ещё в течение 5-7 дней. Азитромицин проникает в ткани дыхательной и мочевыводящей систем, поэтому служит препаратом выбора для лечения их инфекций. Препарат проникает непосредственно в очаг инфекции, не оказывает отрицательного воздействия на фагоцитоз, более того - активирует его.
|
|
|
Макролиды хорошо переносят больные. Кроме того, их считаются одними из самых безопасных антибиотиков.
Побочные эффекты - расстройства ЖКТ (тошнота, нарушения стула).
Линкозамиды. Различают следующие линкозамиды: линкомицин (линкоцин♠), клиндамицин (далацин♠).
Препараты активны, главным образом, в отношении стафилококков, стрептококков и анаэробов. Клиндамицин в несколько раз активнее линкомицина в отношении анаэробных микроорганизмов, а также лучше всасывается при приёме внутрь. Оба препарата хорошо проникают в костную ткань (эффективны при остеомиелите), лёгкие, жёлчь, плохо - через ГЭБ. Метабо- лизируются в печени, выводятся с мочой и жёлчью. Линкозамиды - препараты выбора при лечении заболеваний, вызванных анаэробными микроорганизмами (инфекции брюшной полости и малого таза, эндометрит, абсцессы лёгкого). В качестве альтернативных средств применяют при стафилококковой инфекции.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит. Реже обнаруживают поражения печени, аллергические реакции.
Антибиотики других групп
Гликопептиды: ванкомицин, тейкопланин. Практически все штаммы грамположительных кокков (включая резистентные стафилококки) чувствительны к этим препаратам; в процессе их применения не развивается резистентность возбудителей.
Гликопептиды - препараты выбора при лечении инфекций, вызванных резистентными стафилококками или энтерококками, в случае непереносимости (или неэффективности) пенициллинов и цефалоспоринов.
Ванкомицин обладает нефро- и ототоксичностью. При его применении иногда возникают аллергические реакции, нейтропения, тромбоцитопения.
Хлорамфеникол (левомицетин♠) обладает широким спектром действия; действует на гемофильную палочку, бактерии кишечной группы, анаэробы, риккетсии, хламидии. Неактивен в отношении синегнойной палочки. В настоящее время хлорамфеникол не считают препаратом выбора и рассматривают только в качестве альтернативного средства при резистентности к другим антибактериальным препаратам, так как он вызывает очень серьёзные по- бочные эффекты (апластическая анемия, агранулоцитоз, неврит зрительного нерва). Препарат назначают в качестве альтернативного средства при менингите, абсцессе головного мозга, бруцел- лёзе, риккетсиозе, туляремии, брюшном тифе.
Рифамицины (рифампицин). Активны в отношении микобактерий туберкулёза, менингококков, гонококков, гемофильной палочки, хламидий и легионелл. Чаще применяют во фтизиопульмонологии в качестве туберкулостатического средства. В качестве альтернативного средства можно назначать при легионеллёзе (болезнь легионеров) и хламидиозе.
Полимиксины: полимиксин В и колистин. Эти препараты высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку. Не действуют на грамположительные микроорганизмы и анаэробы. Полимиксины - высокотоксичные препараты, поэтому их применение в настоящее время ограничено, за исключением случаев тяжёлых инфекций, вызванных синегнойной палочкой, клебсиеллой, энтеробактером и устойчивых ко всем остальным антибактериальным препаратам. Наиболее тяжёлые побочные эффекты: нефро- и нейротоксичность, аллергические реакции, лихорадка, диарея.
Хинолоны. К препаратам этой группы относят налидиксовую кислоту (невиграмон♠), пипемидовую кислоту (палин♠), оксолиновую кислоту? (грамурин?).
Налидиксовая кислота - один из первых представителей этой группы - высокоактивна в отношении грамотрицательных бак- терий (кроме синегнойной палочки). Не действует на грамположительные кокки и анаэробы. Более широким спектром действия обладают оксолиновая и пипемидовая кислоты, активные как в отношении грамотрицательных, так и некоторых грамположительных (стафилококк) микроорганизмов. Недостаток этих препаратов - быстрое развитие устойчивости бактерий к ним. Наиболее высокие концентрации препаратов определяют в моче, поэтому их применяют в основном при инфекциях мочевыводящих путей.
Препараты этой группы могут вызывать диспептические расстройства, аллергические реакции, фотодерматозы, нарушение сна. Противопоказано применение при эпилепсии, беременности и кормлении грудью, у детей в возрасте до 2 лет.
Фторхинолоны. В структуре этих препаратов присутствует хинолоновое кольцо, но они отличаются от хинолонов наличием атома фтора. По количеству атомов фтора в химической структуре фторхинолоны делят на:
• монофторированные - офлоксацин (таривид♠), ципрофлоксацин (ципробай♠, квинтор♠), пефлоксацин (абактал♠), норфлоксацин (норбактин, нолицин♠);
• дифторированные - ломефлоксацин;
• трифторированные - флероксацин?.
По многим параметрам фторхинолоны напоминают антибактериальные препараты. Практически все они обладают системным эффектом, кроме норфлоксацина, который избирательно действует на мочеполовую систему и, по сути, выступает в роли уроантисептика. Фторхинолоны высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий. Эффективность менее выражена в отношении грамположительных микроорганизмов. Эффективно подавляют стафилококки, гораздо меньше влияют на стрептококки.
Ломефлоксацин воздействует на микобактерии туберкулёза, поэтому в настоящее время его используют в комплексной хими- отерапии деструктивных форм лёгочного туберкулёза. Все фторхинолоны не влияют на спирохеты, грибки и простейшие. Большинство анаэробов устойчиво к этим препаратам.
Фторхинолоны применяют при различных инфекциях, в основном - хронических или госпитальных. Препараты хорошо пе- реносят больные; частота побочных эффектов не превышает 4-6% (тошнота, головная боль, расстройство сна, судороги, фотодерматозы). Фторхинолоны противопоказаны беременным и кормящим женщинам, детям в возрасте до 16 лет.
Нитрофураны. Представители группы - нитрофурантоин (фурадонин*), фуразидин и фуразолидон.
Нитрофураны нарушают клеточное дыхание микробной клетки, что приводит к торможению её роста и размножения. Кроме того, препараты этой группы ингибируют синтез ДНК бактерий и активность некоторых бактериальных ферментов. В процессе трансформации препаратов (восстановление нитрогруппы) образуются прометаболиты, оказывающие повреждающее действие на микроорганизмы.
Нитрофураны активны в отношении стафилококков и стрептококков групп А, В и С, незначительно влияют на энтерококки. В отношении грамотрицательных бактерий активность различна: препараты действуют на кишечную палочку, но большинство штаммов протея, клебсиеллы и энтеробактерии устойчивы к нитрофуранам. Нитрофураны неактивны в отношении синегнойной палочки. К ним медленно развивается устойчивость. Нитрофураны относят к уроантисептикам и обычно применяют для лечения инфекций мочевыводящих путей.
Кроме того, нитрофураны применяют при бактериальных дизентерии и энтероколитах. Побочные эффекты: диспептические расстройства, интерстициальные пневмонии и фиброз, полинейропатия, гемолиз (у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатде- гидрогеназы), лейкопения, гепатит, кожная сыпь, ангионевротический отёк.
Нитроимидазолы: метронидазол (трихопол♠, флагил♠), тинидазол (фазижин♠), орнидазол (тиберал♠).
Препараты этой группы используют в качестве антипротозойных средств для лечения лямблиоза, амёбной дизентерии и трихомоноза.
В настоящее время обнаруживают значительную устойчивость трихомонад к нитромидазолам (за исключением орнидазола). Более того, трихомонады выделяют ферменты, разрушающие метронидазол и тинидазол, что делает проблематичным лечение трихомоноза.
Орнидазол - относительно новый препарат и резистентность трихомонад к нему не обнаружена, что даёт надежду на его успеш- ное применение при трихомонозе.
Нитроимидазолы активны только в отношении анаэробных микроорганизмов. Они не действуют на грамположительных и грамотрицательных аэробных возбудителей. Метронидазол хорошо всасывается при приёме внутрь, создаёт в крови высокие концентрации, хорошо проникает через ГЭБ; частично элиминируется жёлчью. Длительность действия - 6-8 ч. Период полувыведения тинидазола - 12-14 ч; элиминируется почками в неизменном виде. Период полувыведения орнидазола - 10-12 ч.
Побочные эффекты: нарушение толерантности к алкоголю, полинейропатия, стоматит, металлический вкус во рту, тошнота, лейкопения.
Сульфаниламиды. Различают препараты короткого (сульфадиазин, сульфадимезин), средней продолжительности (сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфаметоксазол) и длительного (сульфален) действия.
Сульфаниламиды нарушают синтез фолиевой кислоты в микробной клетке и оказывают бактериостатическое действие. Пре- параты этой группы демонстрируют активность в отношении как грамположительных микроорганизмов (стрептококк), так и грамотрицательных бактерий (кишечная палочка, протей, клебсиелла и др.), а также хламидий, нокардий и возбудителя токсоплазмоза.
Препараты хорошо всасываются при приёме внутрь и быстро распределяются в организме, метаболизируются в печени и эли- минируются через почки.
В последние годы значение сульфаниламидов в лечении бактериальной инфекции заметно уменьшилось из-за бактериостати- ческого характера действия этих препаратов и быстрого развития устойчивости микроорганизмов к ним. Кроме того, важным фактором, ограничивающим широкое использование сульфаниламидов, считают плохую переносимость этих препаратов и серьёзные побочные эффекты: гемолитическую анемию, реакции гипер- чувствительности (кожная сыпь, узловая эритема, васкулит), лейкопению, тромбоцитопению, кристаллурию.
В клинической практике широко применяют комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом, среди них наи- более известен ко-тримоксазол (бисептол♠, бактрим♠, гросептол♠).
Триметоприм - производное диаминопиримидина. Механизм бактериостатического действия состоит в ингибировании дегид- рофолатредуктазы в микробной клетке. Триметоприм активен в отношении грамположительных аэробных кокков (за исключением энтерококков) и многих грамотрицательных бактерий (кроме синегнойной палочки). Как правило, больные хорошо переносят препарат при кратковременном применении. В единичных случаях описано развитие В12-дефицитной анемии, нейтропении и тромбоцитопении.
Ко-тримоксазол - комбинация сульфаметоксазола и триметоприма в соотношении 5:1 - одна таблетка (480 мг) содержит 400 мг сульфаметоксазола и 80 мг триметоприма. Оба участника комбинации обладают бактериостатическим эффектом, но в сочетании они демонстрируют синергическое действие и оказывают бактерицидное влияние на микробную клетку.
Ко-тримоксазол обладает широким спектром антибактериального действия, хорошо всасывается при приёме внутрь и элими- нируется почками. Период полувыведения составляет 10 ч.
Препарат широко используют при лечении бактериальных инфекций различных локализаций, часто - в качестве средства первого выбора, особенно при инфекциях дыхательных путей (в том числе при пневмонии у больных ВИЧ-инфекцией, вызванной Pneumocystis carini), почек, мочевыводящих путей и ЖКТ. Противопоказано назначение ко-тримоксазола беременным и детям в возрасте до 2 мес.
Противогрибковые средства. Амфотерицин В относят к амфотерным гаптенам. Препарат активен против многочисленных патогенных грибов, на которые другие противогрибковые средства не действуют. К амфотерицину В устойчивы актиномицеты, нокардии, бактерии, вирусы и простейшие. Вводят внутривенно из расчёта 250 ЕД/кг в сутки. Период полувыведения - 20 ч.
Амфоглюкамин* - водорастворимый комбинированный препарат для приёма внутрь, включающий амфотерицин В и меглю- мин. Назначают по 200-500 тыс ЕД два раза в сутки после приё- ма пищи. Противопоказано применение при заболеваниях почек.
Нистатин - ЛС со специфическими противокандидозными свойствами. Не действует на другие грибы и бактерии. Пре- парат плохо всасывается, элиминируется с фекалиями. Малотоксичен. Обычно применяют в таблетках по 500 тыс ЕД 3-4 раза в сутки.
Леворин по спектру противомикозного действия напоминает нистатин. При приёме внутрь возможно возникновение тошноты, кожного зуда и дерматита. Противопоказано применение при заболеваниях печени.
Гризеофульвин - препарат, оказывающий фунгистатическое действие на различные виды дерматомицетов. Неэффективен при кандидозе. Одно из основных средств лечения дерматомикозов (микроспории, трихофитии). При приёме возможно возникновение диспептических расстройств, головной боли и дезориентации.
В последние годы для лечения грибковых заболеваний широко применяют производные имидазола: клотримазол, миконазол, ке- токоназол и др. Препараты обладают широким спектром действия как при поверхностных, так и при глубоких микозах. Клотримазол используют только местно.
Миконазол в виде геля и таблеток назначают для лечения и профилактики микозов полости рта и ЖКТ, местно - при грибковых поражениях кожи и ногтей, внутривенно - при системных (глубоких) микозах.
Кетоконазол (низорал♠) хорошо всасывается при приёме внутрь. Назначают при поверхностных и глубоких микозах. Побочные эффекты: диспептические расстройства, головная боль; гинекомастия, снижение либидо, нарушение функций печени.
Флуконазол (дифлюкан♠) и флуцитозин хорошо всасываются при приёме внутрь. Применяют при криптококкозе, бластоми-
козах, системном кандидозе, кандидозе слизистых оболочек и др. При приёме внутрь возможно возникновение диспептических расстройств, аллергии и лейкопении.
|
|
|
